전이성 호르몬 불응성 전립선암에서 메트포르민-도세탁셀 연관성 (TAXOMET)

전립선암: 현재 문제 선진국에서 전립선암은 주요 건강 문제를 나타내며 고령화 사회로 인해 전 세계적으로 발병률이 증가하고 있습니다(Ferlay, Autier et al. 2007; Damber and Aus 2008). 실제로 전립선암 환자의 70% 이상이 65세 이상입니다(Quinn and Babb 2002). 프랑스에서 전립선암은 남성에서 암으로 인한 사망의 두 번째로 흔한 사망 원인이며 암으로 인한 사망의 약 100건을 나타냅니다(INVS 2009).

스크리닝과 조기 발견이 향상되었지만 전립선암 진단을 받은 남성의 상당 비율이 전이를 일으켜 5년 상대 생존율을 극적으로 감소시킬 것입니다(Jemal, Thun et al. 2008).

전이성 전립선암 환자의 경우 1차 치료는 약물 요법이나 외과적 고환 절제술 후 안드로겐 억제에 의존합니다. 남성의 약 80%에서 안드로겐 제거는 증상 개선으로 이어집니다. 그러나 이러한 치료에도 불구하고 재발 위험은 호르몬 조작 후 평균 24개월이며 생존 중앙값은 약 3년입니다(1995; Sharifi, Dahut et al. 2005).

거세 저항성 전립선암의 임상적 관리:

현재 전이성 전립선암의 치료는 안드로겐 차단 요법에 무반응이 되었을 때 비교적 효과가 없는 화학요법으로 재개되는 경우가 대부분이다. 실제로, 이 질병 상태는 이환율과 사망률 전망이 극도로 암울하고 치료 옵션이 완화적일 뿐인 질병의 마지막 단계로 간주됩니다.

결합된 도세탁셀(TAXOTERE®) 및 프레드니손은 현재 거세 저항성 전립선암 및 검출 가능한 전이성 질환을 앓는 남성을 위한 치료의 표준으로 간주되며, 주로 2004년 10월에 두 개의 대규모 무작위 통제 시험(SWOG 9916 et TAX 327)의 동시 간행물을 기반으로 합니다. 이 조합을 Mitoxantrone 및 prednisone의 이전에 확립된 표준과 비교합니다(Petrylak, Tangen et al. 2004; Tannock, de Wit et al. 2004). Mitoxantrone의 사용은 통증 감소와 삶의 질 향상으로 이어졌지만 생존 개선 없이(Tannock, Osoba et al. 1996), Docetaxel은 완화 효과와 함께 전체 생존을 개선하는 것으로 나타난 유일하게 승인된 전신 제제가 되었습니다.

도세탁셀(TAXOTERE®) 사용은 미세소관 중합을 유도하는 능력과 전이성 호르몬 저항성 환자의 전립선암 세포주에서 항아폽토시스 단백질인 Bcl-2 발현의 발견에 근거했습니다. 실제로, 이 탁센은 Bcl-2를 인산화하여 단백질을 발현하는 세포에서 세포사멸을 유도하였다(McDonnell, Navone et al. 1997).

3상 TAX-327 연구에서 3주 Docetaxel + prednisone 투여군은 중앙 생존 기간이 18.9개월이었고 mitoxantrone + prednisone 투여군은 16.5개월이었습니다. 이에 따라 도세탁셀을 투여한 그룹의 독성 증가에도 불구하고 PSA 반응률, 통증 반응 및 삶의 질 측면에서 임상적으로 명백한 개선이 보고되었습니다. 그러나 도세탁셀과 관련된 대부분의 부작용은 낮은 등급이었고 생명을 위협하기보다는 성가신 것이었다(Tannock, de Wit et al. 2004). 이 연구에서 PSA 반응의 지속 기간 중앙값은 7.7개월에서 8.2개월 사이였으며 Docetaxel 또는 Mitoxantrone 그룹 간에 유의한 차이가 없었습니다. 또한, 전이성 전립선암의 가장 흔한 증상인 골 전이가 65~75%에서 발생한다(Bubendorf, Schopfer et al. 2000; Roudier, True et al. 2003) 또한 정확하게 정량화하기 어렵다. 따라서 전립선암에서 PSA 기반 종점은 임상적 이점을 대체하고 임상 시험에서 약물 활성을 입증하는 데 사용됩니다.

그러나 도세탁셀 기반 화학 요법의 제한적이고 약간의 이득과 관련하여 시험은 현재 도세탁셀을 새로운 생물학적 제제와 결합하여 효능을 개선하는 데 초점을 맞추고 있지만 현재까지 입증할 수 있는 개선은 없었습니다(Ramsay and Leung 2009; Singh, Yam et al. 2010). ).

호르몬 불응성 전립선암에서 메트포르민과 함께 도세탁셀(TAXOTERE®)의 관련성에 대한 관심 신부전 환자(Lalau and Race 1999). 메트포르민은 인슐린 저항성 장애를 치료하는 데 매우 효과적입니다. 여러 최근 간행물에서 메트포르민이 항암 특성을 가지고 있음을 보여주었습니다.

역학 및 임상 증거:

당뇨병 환자에 대한 여러 후향적 역학 연구는 메트포르민이 모든 암 유형의 위험 감소와 관련이 있음을 보여주었습니다(Evans, Donnelly et al. 2005; Currie, Poole et al. 2009). 따라서 영국에서 치료받은 62,809명의 제2형 당뇨병 환자에 대한 첫 번째 후향적 코호트 연구에서 저자는 경구용 제제, 인간 인슐린 및 인슐린 유사체를 사용한 치료와 관련하여 고형 종양 발생 위험을 조사했습니다. 그 결과 인슐린이나 설포닐우레아를 복용하는 사람들이 메트포르민을 복용하는 사람들보다 고형암에 걸릴 가능성이 더 높은 것으로 나타났습니다. 이 연구에서 메트포르민 사용은 결장암 또는 췌장암 위험 감소와 관련이 있었지만 유방암 또는 전립선암 위험에는 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다(Currie, Poole et al. 2009).

영국의 또 다른 관찰 코호트 연구에서 메트포르민을 사용한 적이 없는 4,085명의 당뇨병 환자 중 11.6%가 메트포르민 사용자 4,085명 중 7.3%에서 암이 진단되었습니다. 기본 특성을 조정한 후에도 Metformin과 관련된 암 위험이 여전히 상당히 감소했습니다(Metformin 비 사용자 그룹보다 37% 낮음)(Libby, Donnelly et al. 2009).

모든 암에 대한 이러한 연구에 더하여 특정 조사에서는 Metformin 사용이 췌장암(Li, Yeung et al. 2009), 간세포 암종(Donadon, Balbi et al. al. 2010; Hassan, Curley et al. 2010), 전립선암(Wright and Stanford 2009) 및 유방암(Bodmer, Meier et al. 2010). 또한 후속 조치에서 고용량의 메트포르민은 암 위험의 가장 큰 감소와 관련이 있었으며 메트포르민의 보호 효과를 추가로 뒷받침했습니다(Evans, Donnelly et al. 2005; Libby, Donnelly et al. 2009)(참조: 검토: Beck과 Scheen 2010).

전립선암과 관련하여, Finish 및 미국 연구에서는 메트포르민으로 치료받은 환자에서 전립선암 발병률이 상당히 감소한 것으로 나타났습니다(Murtola, Tammela et al. 2008; Wright and Stanford 2009).

전립선암 진단을 받은 35-74세 남성에 대한 인구 기반 환자-대조군 연구 결과에 따르면 메트포르민 사용은 사례보다 대조군에서 더 일반적이었습니다(4,7 대 2,8%, p = 0,04) ( Wright and Stanford 2009), 전립선암 위험이 44% 감소했습니다.

25명의 비당뇨병 환자에 대해 수행된 최근 파일럿 임상 연구는 Metformin이 결장직장 비정상 소낭 병소(결장직장암의 내시경 대리 마커)의 수를 상당히 감소시킨 것으로 나타났습니다(Hosono, Endo et al. 2010). 이 연구는 항암 요법에서 Metformin의 유익한 효과를 처음으로 입증했습니다.

제33회 샌안토니오 유방암 심포지엄에서 발표된 매우 최근의 예비 데이터는 메트포르민이 암 치료에 유익한 효과를 나타낼 수 있음을 보여주는 이전 연구와 일치합니다(제33회 연례 샌안토니오 유방암 심포지엄, 2010년 12월, 미국 샌안토니오). 세포 수준에서 메트포르민과 에를로티닙의 병용 치료는 유방암 세포에 대한 증식 분석 및 클론원성 분석에서 상승적인 성장 억제 효과를 가져왔습니다. 병용 치료는 또한 EGFR, AKT, ERK 및 S6 신호의 활성화를 두 약물을 단독으로 사용했을 때보다 강력하게 감소시켰습니다. 또한 파일럿 마우스 이종이식 연구에서 조합 치료는 종양을 평균 약 25% 축소하는 것으로 나타났습니다(Meiers PJ 2010). 중간 안전성 분석 데이터는 초기 유방암에서 수술 전 메트포르민이 암세포 증식(Ki67 지수의 변화로 측정)과 세포자멸사(TUNEL, cleaved caspase 3)를 유의하게 감소시켰음을 입증했습니다(Niraula S 2010). 그것의 사용 효과는 또한 향상된 인슐린 저항성과 관련이 있습니다(Niraula S 2010). 이러한 예비 결과는 메포르민이 예상되는 경미한 1등급 독성으로 내약성이 우수하고 QOL에 유의미한 영향이 없음을 보여주었습니다(Bonanni B 2010; Niraula S 2010). 또한, 약간의 BMI 감소(Niraula S 2010)를 제외하고는 메트포르민 사용으로 인슐린 및 혈당 수준의 변화가 보고되지 않았다는 점에 유의해야 합니다(Bonanni B 2010).

실험적 증거:

이종이식 모델에서 메트포르민은 인간 전립선암 세포 증식을 억제할 뿐만 아니라 종양 성장을 상당히 감소시키는 것으로 나타났습니다(Ben Sahra, Laurent et al. 2008). 다른 연구에서는 유방(Zakikhani, Dowling et al. 2006), 난소(Rattan, Giri et al. 2009), 췌장(Kisfalvi, Eibl et al. 2009) 및 결장(Buzzai, Jones et al. 2007) 및 마우스 모델의 종양 성장(검토 참조: Ben Sahra, Le Marchand-Brustel et al. 2010)). 세포 수준에서 Metformin은 G0/G1 단계에서 세포 정지를 유발하고 여러 세포 유형에서 세포 사멸을 유도했습니다.

mTOR 및 Akt 경로는 암에서 자주 활성화되며, 이는 불량한 예후와 관련이 있습니다. 전립선암 세포에서 Tanti의 팀은 Metformin이 mTOR 경로를 강력하게 억제하고 세포 변형과 관련된 단백질인 cyclin D1 발현을 하향 조절한다는 것을 보여주었습니다(Ben Sahra, Laurent et al. 2008). 이 실험실에서 수행된 전임상 예비 연구에서도 Metformin과 TAXOTERE®를 병용하면 TAXOTERE®의 항증식 효과가 크게 강화되는 것으로 나타났습니다. 또한 Metformin은 전립선암 세포에서 TAXOTERE® 유도 세포사멸을 증가시켰습니다.

2. 현재 지식의 맥락에서 작업 위치:

따라서 메트포르민은 특히 암세포 대사를 표적으로 삼아 새로운 유망한 치료 전략을 제공합니다. 실제로 Metformin은 내약성이 매우 우수하며 2형 당뇨병 치료에 30년 이상 사용되어 왔습니다. 생쥐에서 항증식제 및 항종양제로서의 메트포르민의 효율성과 유방 분야의 최근 임상 보고서에 따르면 메트포르민이 암, 특히 인간 전립선암에 대한 새로운 치료법의 잠재적 후보가 될 수 있는 가능성을 높입니다. 여기에서 우리는 메트포르민이 호르몬 불응성 전립선암 환자에서 TAXOTERE® 효능을 향상시킬 수 있다는 가설을 세웠습니다.

이 무작위 연구의 1차 목적은 전이성 호르몬 불응성 전립선암 환자에서 Metformin과 TAXOTERE® 병용의 생물학적 효능을 평가하는 것입니다. 이 목적을 달성하기 위해 ASTRO 정의(Bubley, Carducci et al. 1999)에 따라 PSA 반응률을 평가합니다. 동시에, RECIST 기준에 따른 임상 반응, 전체 및 자유 진행 생존 및 삶의 질을 평가하기 위해 2차 종점을 조사할 것입니다. 독성 평가도 이 약물 조합에 대해 수행됩니다.

메트포르민의 우수한 내약성과 암 치료에 사용된 최초의 임상 및 전임상 데이터 보고서를 고려할 때 Docetaxel(TAXOTERE®)과 메트포르민의 병용은 호르몬 불응성 전립선암 치료를 위한 유망한 전략을 나타낼 수 있습니다.