Asociace metforminu a docetaxelu u metastatického hormonálně refrakterního karcinomu prostaty (TAXOMET)

Rakovina prostaty: aktuální problémy Ve vyspělých zemích představuje rakovina prostaty hlavní zdravotní problém a její výskyt celosvětově roste v důsledku stárnutí společnosti (Ferlay, Autier et al. 2007; Damber a Aus 2008). Více než 70 % pacientů s rakovinou prostaty je ve věku nad 65 let (Quinn a Babb 2002). Ve Francii je rakovina prostaty druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u mužů a představuje 10 úmrtí na rakovinu ze 100 (INVS 2009).

Přestože se screening a včasná detekce zlepšily, u významného procenta mužů s diagnózou karcinomu prostaty se vyvinou metastázy, což dramaticky sníží 5leté relativní přežití (Jemal, Thun et al. 2008).

U pacientů s metastatickým karcinomem prostaty se léčba první linie opírá o androgenní supresi po lékařské terapii nebo chirurgické orchiektomii. U asi 80 procent mužů vede androgenní ablace ke zlepšení symptomů; nicméně navzdory této léčbě je riziko relapsu ve středním období 24 měsíců po hormonální manipulaci a medián přežití je přibližně 3 roky (1995; Sharifi, Dahut et al. 2005).

Klinická léčba rakoviny prostaty rezistentní na kastraci:

V současné době je léčba metastatického karcinomu prostaty, pokud přestane reagovat na androgenní deprivační terapii, většinou obnovena na relativně neúčinnou chemoterapii. Tento chorobný stav je skutečně považován za konečné stádium onemocnění, ve kterém jsou vyhlídky na morbiditu a mortalitu extrémně pochmurné a terapeutické možnosti zůstávají pouze paliativní.

Kombinovaný docetaxel (TAXOTERE®) a prednison je v současnosti považován za standard péče o muže s kastračně rezistentním karcinomem prostaty a detekovatelným metastatickým onemocněním, a to převážně na základě souběžné publikace v říjnu 2004 dvou velkých randomizovaných kontrolovaných studií: SWOG 9916 et TAX 327, srovnání této kombinace s předchozí zavedenou normou mitoxantronu a prednisonu (Petrylak, Tangen et al. 2004; Tannock, de Wit et al. 2004). Zatímco použití mitoxantronu vedlo ke snížení bolesti a zlepšení kvality života, bez zlepšení přežití (Tannock, Osoba et al. 1996), docetaxel se stal jediným schváleným systémovým lékem, u kterého bylo prokázáno, že zlepšuje celkové přežití ve spojení s paliativními přínosy.

Použití docetaxelu (TAXOTERE®) bylo založeno na jeho schopnosti indukovat polymeraci mikrotubulů a na objevu exprese Bcl-2, antiapoptotického proteinu, v buněčné linii karcinomu prostaty od pacientů rezistentních na metastatické hormony. Ve skutečnosti tento taxan fosforylací Bcl-2 indukoval apoptózu v buňkách exprimujících protein (McDonnell, Navone et al. 1997).

Ve studii fáze III TAX-327 byl medián přežití 18,9 měsíce ve 3týdenní skupině Docetaxel plus prednison a 16,5 měsíce ve srovnání se skupinou mitoxantron plus prednison. V souladu s tím byla také hlášena klinicky zjevná zlepšení, pokud jde o míru odpovědi PSA, odpověď na bolest a kvalitu života, a to navzdory zvýšení toxicity ve skupině, která dostávala docetaxel. Většina nežádoucích účinků spojených s docetaxelem však byla nízkého stupně a byla spíše obtěžující než život ohrožující (Tannock, de Wit et al. 2004). V této studii se střední doba trvání odpovědi PSA pohybovala od 7,7 do 8,2 měsíce a mezi skupinou s docetaxelem nebo mitoxantronem se významně nelišila. Kromě toho je obtížné přesně kvantifikovat nejčastější projevy metastatického karcinomu prostaty, kostní metastázu, která se vyskytuje v 65 až 75 % (Bubendorf, Schopfer et al. 2000; Roudier, True et al. 2003). U karcinomu prostaty se tedy koncový bod založený na PSA používá k nahrazení klinického přínosu a prokázání účinnosti léčiva v klinickém hodnocení.

Vzhledem k omezeným a mírným přínosům chemoterapie založené na docetaxelu se však studie nyní zaměřují na zlepšení účinnosti docetaxelu jeho kombinací s novými biologickými látkami, ale dosud bez prokazatelných zlepšení (Ramsay a Leung 2009; Singh, Yam et al. 2010 ).

Zájem asociace Docetaxel (TAXOTERE®) s metforminem u hormonálně refrakterního karcinomu prostaty Metformin (N',N'-dimethylbiguanid) je široce používané antidiabetikum, které má klinickou výhodu v tom, že má málo vedlejších účinků kromě vzácné laktátové acidózy v pacientů s renální insuficiencí (Lalau a Race 1999). Metformin je velmi účinný při léčbě poruch vyznačujících se inzulinovou rezistencí. Několik nedávných publikací ukázalo, že metformin má protirakovinné vlastnosti

Epidemiologické a klinické důkazy:

Několik retrospektivních epidemiologických studií u diabetických pacientů ukázalo, že metformin byl spojen se sníženým rizikem všech typů rakoviny (Evans, Donnelly et al. 2005; Currie, Poole et al. 2009). V první retrospektivní kohortové studii 62 809 pacientů s diabetem 2. typu léčených ve Spojeném království tedy autoři zkoumali riziko rozvoje solidních nádorů ve vztahu k léčbě perorálními přípravky, lidským inzulínem a analogy inzulínu. Výsledky ukázaly, že lidé užívající inzulín nebo sulfonylmočovinu měli větší pravděpodobnost vzniku solidních nádorů než lidé užívající metformin. V této studii bylo užívání metforminu spojeno s nižším rizikem rakoviny tlustého střeva nebo slinivky břišní, ale nezdálo se, že by ovlivnilo riziko rakoviny prsu nebo prostaty (Currie, Poole et al. 2009).

V jiné observační kohortové studii ve Spojeném království byla rakovina diagnostikována u 7,3 % ze 4 085 uživatelů metforminu ve srovnání s 11,6 % ze 4 085 komparátorů diabetiků, kteří nikdy metformin neužívali. Po úpravě na základní charakteristiky stále existovalo významně snížené riziko rakoviny spojené s metforminem (o 37 % nižší než ve skupině uživatelů, kteří metformin neužívali) (Libby, Donnelly et al. 2009).

Kromě těchto studií zaměřených na všechny druhy rakoviny uvádějí konkrétní výzkumy, že užívání metforminu bylo také spojeno s významným snížením relativního rizika specifických druhů rakoviny, jako je rakovina slinivky břišní (Li, Yeung et al. 2009), hepatocelulární karcinom (Donadon, Balbi et al. 2010, Hassan, Curley et al. 2010), rakoviny prostaty (Wright a Stanford 2009) a prsu (Bodmer, Meier et al. 2010). Navíc v pozdějších letech sledování byly vysoké dávky metforminu spojeny s největším snížením rizika rakoviny, což dále podporovalo ochranný účinek metforminu (Evans, Donnelly et al. 2005; Libby, Donnelly et al. 2009) (viz recenze: Beck a Scheen 2010).

Pokud jde o karcinom prostaty, finská a americká studie prokázaly významný pokles incidence karcinomu prostaty u pacientů léčených metforminem (Murtola, Tammela et al. 2008; Wright a Stanford 2009).

Výsledky z populační studie případ-kontrola u mužů ve věku 35–74 let s diagnózou rakoviny prostaty ukázaly, že užívání metforminu bylo častější u kontrol než v případech (4,7 oproti 2,8 %, p = 0,04) ( Wright a Stanford 2009), což vedlo ke snížení rizika rakoviny prostaty o 44 %.

Nedávná pilotní klinická studie provedená na 25 pacientech bez diabetu prokázala, že metformin významně snížil počet kolorektálních aberantních kryptových ložisek (endoskopický náhradní marker kolorektálního karcinomu) (Hosono, Endo et al. 2010). Tato studie poprvé prokazuje příznivý účinek metforminu v protinádorové léčbě.

Velmi nedávné předběžné údaje prezentované na 33. výročním sympoziu o rakovině prsu v San Antoniu jsou v souladu s těmito předchozími studiemi, které ukazují, že metformin může mít příznivé účinky na léčbu rakoviny (33. výroční sympozium o rakovině prsu v San Antoniu, prosinec 2010, San Antonio, USA). Na buněčné úrovni vedla kombinovaná léčba metforminem a erlotinibem k synergickým inhibičním účinkům na růst v testu proliferace a klonogenním testu na buňkách rakoviny prsu. Kombinovaná léčba také výrazně snížila aktivaci signalizace EGFR, AKT, ERK a S6 více, než když byl kterýkoli lék použit samostatně. Navíc v pilotní studii myších xenoimplantátů bylo prokázáno, že kombinovaná léčba zmenšila nádory v průměru přibližně o 25 % (Meiers PJ 2010). Údaje z prozatímní bezpečnostní analýzy prokázaly, že předoperační metformin v časném stadiu rakoviny prsu významně snižoval proliferaci rakovinných buněk (měřeno změnou indexu Ki67) a indukoval apoptózu (TUNEL, štěpená kaspáza 3) (Niraula S 2010). Účinky jeho použití byly také spojeny se zlepšenou inzulinovou rezistencí (Niraula S 2010). Tyto předběžné výsledky ukázaly, že meformin byl dobře tolerován s očekávanou mírnou toxicitou stupně 1 a bez významných účinků na kvalitu života (Bonanni B 2010; Niraula S 2010). Kromě toho je třeba poznamenat, že při užívání metforminu nebyly hlášeny žádné změny inzulinu a hladin glykémie (Bonanni B 2010), kromě mírného poklesu BMI (Niraula S 2010).

Experimentální důkazy:

V xenograftovém modelu bylo prokázáno, že metformin inhibuje proliferaci buněk lidské rakoviny prostaty a také významně snižuje růst nádoru (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Další výzkumy prokázaly přímý inhibiční účinek metforminu na růst rakovinných buněk pocházejících z prsu (Zakikhani, Dowling et al. 2006), vaječníků (Rattan, Giri et al. 2009), slinivky břišní (Kisfalvi, Eibl et al. 2009) a tlustého střeva (Buzzai, Jones et al. 2007) a také na růst nádoru u myších modelů (viz přehled: Ben Sahra, Le Marchand-Brustel et al. 2010)). Na buněčné úrovni vyvolal metformin buněčnou zástavu ve stádiu G0/G1 a indukoval apoptózu u několika typů buněk.

Dráhy mTOR a Akt jsou často aktivovány u rakoviny, což koreluje se špatnou prognózou. V buňkách rakoviny prostaty Tantiho tým ukázal, že Metformin silně inhiboval dráhu mTOR a down-reguloval expresi cyklinu D1, což je protein spojený s buněčnou transformací (Ben Sahra, Laurent et al. 2008). Předklinické předběžné studie provedené v této laboratoři také ukázaly, že kombinace Metforminu s TAXOTERE® významně zesílila antiproliferativní účinek TAXOTERE®. Kromě toho metformin také zvýšil apoptózu indukovanou TAXOTERE® v buňkách rakoviny prostaty.

2. Umístění díla v kontextu současných znalostí :

Zacílením specifického cílení na metabolismus rakovinných buněk tedy Metformin nabízí nové slibné terapeutické strategie. Metformin je skutečně velmi dobře snášen a používá se již více než 30 let k léčbě diabetu II. Účinnost metforminu jako antiproliferativního a protinádorového činidla u myší a podle nedávných klinických zpráv v oblasti prsu zvyšuje možnost, že by metformin mohl být potenciálním kandidátem na novou léčbu rakoviny, zejména rakoviny lidské prostaty. Zde jsme předpokládali, že Metformin může zlepšit účinnost TAXOTERE® u pacientů s hormonálně rezistentním karcinomem prostaty.

Primárním cílem této randomizované studie je vyhodnotit biologickou účinnost kombinace metforminu s TAXOTERE® u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty refrakterním na hormony. K dosažení tohoto účelu bude míra odpovědi PSA hodnocena podle definic ASTRO (Bubley, Carducci et al. 1999). Souběžně se budou zkoumat sekundární cílové parametry, aby se vyhodnotila klinická odpověď podle kritérií RECIST, celkové přežití a přežití bez progrese a kvalita života. U této lékové kombinace bude také provedeno hodnocení toxicity.

Vzhledem k dobré snášenlivosti metforminu a prvním zprávám z klinických a předklinických údajů o jeho použití při léčbě rakoviny může kombinace Docetaxelu (TAXOTERE®) s metforminem představovat slibnou strategii léčby hormonálně rezistentního karcinomu prostaty.