糖尿病性心疾患におけるリモデリング：PDE5i阻害剤に対する性別の反応 (RECOGITO)

DCM はまだ不明であり、ベースラインでの性差と特定の治療法は示されていません。 この研究は、分子および神経内分泌の評価を測定して心臓の動態を関連付けることで、DCM の特性を明らかにすることを目的としています。 治験責任医師は、DCM を有する 120 人の糖尿病患者を登録する無作為化プラセボ対照二重盲検試験を実施し、5 か月間の PDE5Ai に対する性別反応を評価します。 この調査では、DCM 機能の性差について説明します。 提案された研究は、PDE5Aiが抗リモデリング薬の新しい標的になるかどうかをテストし、このクラスの薬の影響を受ける分子経路と、DCMの早期診断、監視、治療のための循環マーカーのネットワークを発見する.

In vitro 研究では、ホスホジエステラーゼ 5 の過剰発現が cGMP レベルを低下させ、リモデリングを悪化させることが示されています。 研究者らは、2 型糖尿病 (T2DM) の無症候性中年男性のコホートにおいて、ホスホジエステラーゼ 5A 阻害剤 (PDE5i) を介した cGMP 加水分解の 3 か月間の毎日の阻害が心臓リモデリングに及ぼす影響を既に研究しています。 CMR イメージングは​​、これらの患者の糖尿病性心筋症が、減少する縦方向のひずみと増加する心軸回転との間の左心室収縮の分離をもたらすことを明らかにしました。 男性の初期の無症候性段階で DCM を特徴付け、2 つの循環マーカー、TGF-β と MCP-1 が増加し、心臓の運動パラメータに有意に関連していることを特定しました。 その後、研究者は、長期的な PDE5i がねじれを減らし、歪みを改善することによって結合を回復することを発見しました。 また、同心円状肥大の存在下で増加する拡張末期容積に対する左心室質量の比率も減少しました。 循環マーカーである TGF-β および MCP-1 は、PDE5i 投与後、プラセボに対して有意に減少しました。これらのデータは、ホスホジエステラーゼ 5 阻害が、他の二次的な血管、内皮、または代謝効果とは無関係に、心臓組織に直接作用することにより、抗リモデリング薬として機能する可能性があることを示唆しています。

ただし、これらのデータは、虚血性合併症を頻繁に有する男性と比較して、慢性心不全の優先的進化を伴う糖尿病損傷に対する脆弱性が高いため、女性を含むより長い治療期間のために、幅広いサンプルで検証する必要があります。

T2DM は、心血管疾患の発症に関与する可能性が高い持続性炎症の状態とも考えられています。 いくつかの研究は、炎症が糖尿病の組織修復プロセスを損なう可能性があることを示唆しています.

血管新生細胞と内皮の間の相互作用は、炎症細胞が移動し、さまざまな病理学的状態の特定の組織部位に戻るために依然として重要です。 Tie2受容体は内皮に非常に豊富に存在し、血管静止を積極的にシグナルします。 また、単球のユニークなサブセットである Tie2 発現単球 (TEM) によっても発現されます。これらは、組織のリモデリングと修復に不可欠であると考えられています。 Tie2 は、内皮周囲細胞と血小板によって分泌されるタンパク質であるアンジオポエチン-1 (Ang1) によって刺激されます。 炎症の状況では、Ang2 と呼ばれる Ang1 のパラログが競合的に Tie2 を阻害します。通常の内皮細胞機能は、Ang1 と Ang2 の間の厳密に調整されたバランスに部分的に依存します。 アンジオポエチンの規制緩和 T2DM の証拠があります。

いくつかの研究は、PDE5 阻害剤がさまざまな状態、特に糖尿病において心臓保護効果を有することを示しています。 PDE5is は、循環する炎症性サイトカインを減らし、組織損傷から保護し、抗炎症反応を発揮し、内皮細胞機能を維持し、マウスモデルで Ang1 を含む血管新生メディエーターを増加させます。 PDE5is は代謝も改善し、これらの効果は脂肪組織機能にまで及びます。

もう 1 つの糖尿病合併症は、糖尿病性多発神経障害 (DPN) です。 DPN は、ニューロン、シュワン細胞、および神経線維の損失と変性を特徴とし、その結果、神経伝導速度が低下します。

cGMP は、神経伝達、長期増強、遺伝子発現、さらには神経毒性や神経変性など、多くの神経機能の調節に関与しています。 高血糖は、シュワン細胞の PDE-5 をアップレギュレートし、その増殖と移動を減少させます。 シュワン細胞は、神経再生を制御する多数の因子を増殖、移動、および分泌する能力により、末梢神経系の再生において重要な役割を果たします。 シュワン細胞の増殖の減少は、糖尿病のヒトモデルと実験モデルの両方でも実証されています。 したがって、高血糖によるcGMPレベルの低下は、シュワン細胞の増殖と移動を抑制します。 シルデナフィルによる PDE5 の遮断による cGMP の上昇は、マウスのシュワン細胞に対する高血糖の影響を完全に無効にし、逆転させます。

これらの変化は、神経細胞レベルでの活発なリモデリングと再生の目撃者である血清神経向性因子の変化を伴います。 糖尿病マウスにおける多くの研究は、cGMP がシュワン細胞を誘導して神経成長因子 (NGF)、ニューロトロピック 3 (NT3)、および BDNF を合成することを実証しました。

糖尿病患者の 3 分の 1 は、末期腎疾患の主な原因である糖尿病性腎症 (DN) に苦しんでいます。 今日まで、DNの自然な進行を停止または逆転させる効果的な治療法は不明のままです。 病態生理学は多因子性であり、関与する分子経路は複雑です。 糸球体内皮細胞の損傷は、糖尿病性腎疾患の発症と進行に大きな役割を果たしています。これは、血行動態と代謝障害が収束した結果と考えられています。

腎臓では、PDE5 は糸球体、メサンギウム細胞、皮質尿細管、髄質内集合管で発現し、排泄機能の調節に重要な役割を果たします。 糖尿病では、糸球体の cGMP 産生が減少し、PDE5 活性が増加し、cGMP-NO 経路の変化が糸球体内圧の上昇につながります。

PDE5阻害剤は、糸球体硬化症とタンパク尿症を軽減し、実験的糖尿病モデルで血管の炎症と有足細胞数を改善することにより、DNの管理に積極的な役割を果たしている可能性があります。 これらの知見は、マウスおよびヒトモデルにおける炎症および血管新生メディエーターの調節、および内皮機能とともに、糖尿病性腎臓の合併症を予防するための PDE5i の使用を支持します。 興味深いことに、強力な PDE5i であるシルデナフィルは、肺動脈性肺高血圧症患者および 2 型糖尿病 (T2DM) 患者の腎機能の改善とも関連していました。

次のように仮定します。

• T2DM患者の左心室心筋リモデリングには、心筋の歪みと心室のねじれに関してタグ付きCMRで検出可能な性差があります。
• 性別に関連する特徴は、心室収縮性の変化（タグ付きCMRの歪みとねじれ）によって検出されるPDE5i治療に対する異なる心臓反応を決定します。
• 神経内分泌（例 ナトリウム利尿ペプチド)、代謝マーカー、ケモカイン、循環および細胞血管新生メディエーターは、糖尿病合併症 (心筋症、神経障害、腎症) を発症するリスクが最も高い無症候性患者を特定する可能性があります。
• 神経内分泌（例 ナトリウム利尿ペプチド)、代謝マーカー、ケモカイン、PDE5i による治療への反応および糖尿病合併症の進行を予測できる循環および細胞の血管新生メディエーター。
• PDE5iによる慢性的な治療は、神経学的な糖尿病の損傷を回復または停止させる可能性があります。
• PDE5iによる慢性的な治療は、腎臓の糖尿病による損傷を回復または停止させる可能性があります.

この研究の目的は次のとおりです。

疾患の段階を示すバイオマーカーのクラスターによる DCM リモデリングの性差の特徴付け、および運動パラメータ (心筋の歪み、心室のねじれ)、線維化量 (T1 マッピング技術) の CMR 定量化。

疾患の進行を予測するバイオマーカーのクラスターの定量化: 代謝マーカーおよび神経内分泌マーカー、線維化促進性および炎症促進性循環ケモカイン。

2 型糖尿病患者における PDE5A 阻害の抗リモデリング効果における性差の評価 治験責任医師は、2 型糖尿病および糖尿病性心筋症の 120 人の患者 (女性および男性) を登録する無作為化プラセボ対照二重盲検試験を実施します。 患者は無作為化されます PDE5Ai 20 mg /日またはプラセボによる治療 5か月連続。

転帰は、治療前と治療後 1 か月および 5 か月で評価されます。

心血管、内皮および代謝指数、および酸化ストレスマーカーは、すべての患者で評価され、CMR心臓動態および代謝パラメーターと線維症に関連して、以下を特定します。

• 左心室の動力学的パラメーターの性差 (拡張末期容積、収縮末期容積、一回拍出量、壁運動スコア指数、心筋緊張、ねじれ角、収縮ダイナミクスによる反動率);
• 心筋線維症置換量の変化 (全体的な造影 T1 緩和時間、心筋表面積のパーセンテージ、T1 マッピング技術によって定量化);

診断手順には以下が含まれます。

• 身体測定パラメータ（体重、胴囲、股関節囲）およびバイタルサイン（血圧、心拍数）の測定による身体検査。
• グルコースおよび脂質代謝、肝臓、腎臓、造血および凝固機能、甲状腺およびアンドロゲンホルモン、炎症パラメータ（サイトカイン、単球亜集団）を評価するための採血。
• フローサイトメトリーによる末梢血単核細胞 (PBMC) 亜集団の定量化。
• qRT-PCRおよびELISAによる循環および細胞血管新生メディエーターの評価(血管新生因子、サイトカイン、受容体およびその他の血管新生因子);
• SF36、FSFI (女性)、IEFF e IPSS (男性) アンケート、感染症アンケート;
• 心臓検査、心電図、拡張機能評価のための組織ドップラー イメージングによる標準的な 2-D 心エコー検査、心臓動態測定のためのスペックル トラッキング。
• 全身DEXAスキャンによる体組成の評価;
• 運動パラメータ（ねじれ）を評価するための造影心臓タギングおよび心臓線維症を評価するためのT1マッピングを備えた磁気共鳴画像法（MRI）。

多発神経障害および自律神経障害に関連する徴候および症状を評価するための神経学的検査。

具体的には：

• さまざまな感受性の評価（振動はダイアパゾン、触覚は脱脂綿、痛みはピンプリック）。
• 存在/減少/深部腱反射の欠如;
• あらゆる運動障害。

糖尿病性神経障害と一致する徴候または症状がある場合、診断を確認するために、これらの患者は大口径繊維の標準的な神経伝導検査を受けます（腓腹神経、尺骨神経、橈骨神経表面からの感覚電位刺激、および運動電位の登録による）。腓骨および尺骨神経からの刺激）。 大繊維神経障害のある患者は、小口径繊維損傷について以下のように評価されます。

• 誘発電位レーザー;
• 定量的官能検査 (QST);
• 皮膚生検。
• 腎容積と抵抗指数（RRI）の測定による腎合併症の可能性の検出のための腎ドップラー超音波検査。