Remodellering i diabetisk kardiomapati: kjønnsrespons på PDE5i-hemmere (RECOGITO)

DCM er ennå uklart og kjønnsforskjeller ved baseline og en spesifikk behandling er ikke indisert. Studien tar sikte på å karakterisere DCM, måling av molekylær og nevroendokrin vurdering for å relatere hjertekinetikk. Etterforskerne vil utføre en randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind studie med 120 diabetespasienter med DCM, for å evaluere kjønnsresponser på 5 måneder med PDE5Ai. Studien vil beskrive kjønnsforskjeller i DCM-funksjoner. Den foreslåtte forskningen vil teste om PDE5Ai kan bli et nytt mål for antiremodelleringsmedisiner og for å oppdage en molekylær vei påvirket av denne klassen av medikamenter og et nettverk av sirkulerende markører for tidlig diagnose, overvåking og behandling av DCM.

In vitro-studier har vist at overekspresjon av fosfodiesterase 5 reduserer cGMP-nivåer og forverrer ombygging. Etterforskerne har allerede studert effekten av 3-måneders daglig hemming av cGMP-hydrolyse gjennom en fosfodiesterase 5A-hemmer (PDE5i) på hjerteremodellering i en kohort av asymptomatiske, middelaldrende menn med type 2 diabetes mellitus (T2DM). CMR-avbildning avslørte at diabetisk kardiomyopati hos disse pasientene ga en frakobling i venstre ventrikkelsammentrekning mellom langsgående belastning, som er redusert, og hjerteaksial rotasjon, som er økt. Karakterisert DCM i tidlige asymptomatiske stadier hos menn, identifiserte vi to sirkulerende markører, TGF-beta og MCP-1 økt og signifikant relatert til kardiale kinetiske parametere. Deretter fant etterforskerne at langsiktig PDE5i gjenopprettet koblingen ved å redusere torsjon og forbedre belastningen. Det reduserte også forholdet mellom venstre ventrikkelmasse og endediastolisk volum som økes i nærvær av konsentrisk hypertrofi. Sirkulerende markører TGF-beta og MCP-1, reduserte signifikant etter PDE5i vs. Placebo. Disse dataene tyder på at fosfodiesterase 5-hemming kan fungere som et antiremodelleringsmiddel ved å virke direkte på hjertevev, uavhengig av andre sekundære vaskulære, endoteliale eller metabolske effekter.

Imidlertid må disse dataene valideres på et bredt utvalg, for en lengre behandlingsvarighet, og inkludert kvinner, på grunn av deres høye sårbarhet for diabetisk skade med preferanseutvikling i kronisk hjertesvikt, sammenlignet med menn som ofte har iskemiske komplikasjoner.

T2DM regnes også som en tilstand av vedvarende betennelse som sannsynligvis spiller en rolle i utviklingen av hjerte- og karsykdommer. Noen studier har antydet at betennelse kan svekke vevsreparasjonsprosessen ved diabetes, som virker forsinket, uten tilsyn og assosiert med høyere nivåer av sirkulerende klassiske monocytter.

Samspillet mellom angiogene celler og endotelet er fortsatt kritisk for at inflammatoriske celler skal bevege seg og hjem i spesifikke vevssteder under forskjellige patologiske tilstander. Tie2-reseptoren er sterkt beriket i endotelet og signaliserer aktivt vaskulær hvile. Det kommer også til uttrykk i en unik undergruppe av monocytter, Tie2-uttrykkende monocytter (TEMs), som har blitt ansett som avgjørende for vevsremodellering og reparasjon. Tie2 stimuleres av angiopoietin-1 (Ang1), et protein som skilles ut av peri-endotelceller og blodplater. I sammenheng med betennelse, hemmer en paralog av Ang1 kalt Ang2 konkurrerende Tie2, normal endotelcellefunksjon avhenger delvis av en tett regulert balanse mellom Ang1 og Ang2. Det er bevis på angiopoietin deregulering T2DM.

Flere studier viser at PDE5-hemmere har kardiobeskyttende effekter under forskjellige tilstander, spesielt ved diabetes. PDE5 reduserer sirkulerende inflammatoriske cytokiner, beskytter mot vevsskade, utøver en anti-inflammatorisk respons, bevarer endotelcellefunksjonen og øker angiogene mediatorer, inkludert Ang1 i musemodeller. PDE5is forbedrer også metabolismen og disse effektene utvides til fettvevsfunksjonen.

En annen diabetisk komplikasjon er diabetisk polynevropati (DPN). DPN er preget av tap og degenerasjon av nevroner, Schwann-celler og nevronfibre som resulterer i nedgang i nerveledningshastigheter.

cGMP er involvert i reguleringen av mange nevrale funksjoner, inkludert nevrotransmisjon, langsiktig potensering, genuttrykk og til og med nevrotoksisitet og nevrodegenerasjon. Hyperglykemi oppregulerer PDE-5 i Schwann-celler og reduserer deres spredning og migrasjon. Schwann-celler spiller en viktig rolle i å regenerere det perifere nervesystemet ved deres evne til å proliferere, migrere og utskille en rekke faktorer som kontrollerer nerveregenerering. Redusert spredning av Schwann-celler er også påvist i både humane og eksperimentelle modeller for diabetes. Derfor undertrykker reduksjon av cGMP-nivåer ved hyperglykemi Schwann-celleproliferasjon og migrasjon. Økning av cGMP ved blokkering av PDE5 med sildenafil opphevet fullstendig og reverserer effekten av hyperglykemi på Schwann-celler hos mus.

Disse endringene er ledsaget av endringer i serumnevrotrope faktorer som er vitner til aktiv remodellering og regenerering på nevronalt nivå. Mange studier på diabetiske mus viste at cGMP induserer Schwann-celler til å syntetisere nervevekstfaktor (NGF), neurotropic 3 (NT3) og BDNF.

En tredjedel av diabetespasienter lider av diabetisk nefropati (DN), en ledende årsak til nyresykdom i sluttstadiet. Til dags dato er effektiv behandling for å stoppe eller reversere den naturlige progresjonen av DN fortsatt usikker. Patofysiologien er multifaktoriell og de involverte molekylveiene er komplekse. Glomerulær endotelcelleskade spiller en viktig rolle i utviklingen og progresjonen av diabetisk nyresykdom, som regnes som et resultat av konvergerende hemodynamiske og metabolske fornærmelser.

I nyrene kommer PDE5 til uttrykk i glomeruli, mesangiale celler, kortikale tubuli, indre medullær samlekanal og spiller en kritisk rolle i reguleringen av ekskresjonsfunksjonen. Ved diabetes reduseres glomerulær cGMP-produksjon, PDE5-aktivitet økes og endringer i cGMP-NO-banen fører til en økning i intra-glomerulært trykk.

PDE5-hemmere kan ha en aktiv rolle i behandlingen av DN ved å redusere glomerulosklerose og proteinuri og forbedre vaskulær betennelse og podocytttelling i eksperimentelle diabetesmodeller. Disse funnene, sammen med moduleringen av inflammatoriske og angiogene mediatorer, og endotelfunksjon i murine og humane modeller, støtter bruken av PDE5i for å forhindre komplikasjoner av den diabetiske nyren. Interessant nok var sildenafil, en potent PDE5i, også assosiert med forbedret nyrefunksjon hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon og type-2 diabetes (T2DM) pasienter.

Vi antar at:

• det er kjønnsforskjeller i venstre ventrikulær myokardremodellering av T2DM-pasienter som kan påvises med tagged-CMR når det gjelder myokardbelastning og ventrikkeltorsjon;
• kjønnsrelaterte egenskaper bestemmer forskjellig hjerterespons på PDE5i-behandling oppdaget av endringer i ventrikulær kontraktilitet (belastning og torsjon på tagget-CMR);
• nevroendokrine (f.eks. natriuretiske peptider), metabolske markører, kjemokiner, sirkulerende og cellulære angiogenesemediatorer kan identifisere de asymptomatiske pasientene med størst risiko for å utvikle diabetiske komplikasjoner (kardiomyopati, nevropati, nefropati);
• nevroendokrine (f.eks. natriuretiske peptider), metabolske markører, kjemokiner, sirkulerende og cellulære angiogenesemediatorer i stand til å forutsi respons på behandling med PDE5i og utviklingen av diabetiske komplikasjoner;
• kronisk behandling med PDE5i kan gjenopprette eller stenge ned nevrologisk diabetisk skade;
• kronisk behandling med PDE5i kan gjenopprette eller stenge ned nyrediabetisk skade.

Målene med studien er:

Karakterisering av kjønnsforskjeller i DCM-remodellering gjennom en klynge av biomarkører som indikerer sykdomsstadiet og CMR-kvantifisering av kinetiske parametere (myokardbelastning, ventrikulær torsjon), fibrosemengde (T1-kartleggingsteknikk).

Kvantifisering av en klynge av biomarkører som forutsier sykdomsprogresjon: metabolske og nevroendokrine markører, pro-fibrotiske og pro-inflammatoriske sirkulerende kjemokiner.

Evaluering av kjønnsforskjeller i anti-remodelleringseffekten av PDE5A-hemming hos T2DM-pasienter. Utforskerne vil utføre en randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind studie som inkluderer 120 pasienter (kvinner og menn) med T2DM og diabetisk kardiomyopati. Pasienter vil bli randomisert til behandling med PDE5Ai 20 mg/dag eller placebo i 5 påfølgende måneder.

Resultatene vil bli evaluert før og 1 og 5 måneder etter behandlingen.

Kardiovaskulære, endoteliale og metabolske indekser, og oksidativt stressmarkører vil bli evaluert hos alle pasienter og relatert til CMR kardiale kinetiske og metabolske parametere og fibrose for å identifisere:

• kjønnsforskjeller i kinetiske parametere for venstre ventrikkel (endediastolisk volum, endesystolisk volum, slagvolum, veggbevegelsesscoreindeks, myokardbelastning, torsjonsvinkel, rekylhastighet med sammentrekningsdynamikk);
• endringer i myokardfibrose-erstatningsmengde (global kontrastforsterket T1-avslapningstid, prosentandel av myokardoverflate, kvantifisert ved T1-kartleggingsteknikk);

Diagnostiske prosedyrer vil omfatte:

• fysisk undersøkelse med måling av antropometriske parametere (vekt, midjeomkrets, hofteomkrets) og vitale tegn (blodtrykk, hjertefrekvens);
• blodprøvetaking for å vurdere glukose- og lipidmetabolisme, lever-, nyre-, hematopoietisk og koagulativ funksjon, skjoldbruskkjertel- og androgenhormoner, inflammatoriske parametere (cytokiner, monocyttsubpopulasjoner);
• kvantifisering av perifert blod mononukleære celler (PBMC) subpopulasjoner ved flowcytometri;
• Vurdering av sirkulerende og cellulære angiogenesemediatorer (angiogene faktorer; cytokiner, reseptorer og andre angiogene faktorer) ved qRT-PCR og ELISA;
• SF36, FSFI (hos kvinner), IEFF og IPSS (hos menn) spørreskjemaer, Infeksiøse sykdommer spørreskjema;
• hjerteundersøkelse, elektrokardiogram og standard 2-D ekkokardiografi med vevsdoppleravbildning for diastolisk funksjonsvurdering og flekksporing for hjertekinetikkmåling;
• vurdering av kroppssammensetning ved en DEXA-skanning av hele kroppen;
• magnetisk resonansavbildning (MRI) med kontrastforsterket hjertemerking for evaluering av kinetiske parametere (torsjon) og T1-kartlegging for vurdering av hjertefibrose;

Nevrologisk undersøkelse for å vurdere tegn og symptomer relatert til polynevropati og autonom nevropati.

Nærmere bestemt:

• evaluering av forskjellig følsomhet (diapason for vibrerende, bomullsull for berøring og nålestikk for smerte);
• tilstedeværelse / reduksjon / fravær av dype senereflekser;
• eventuelle motoriske mangler.

Hvis noen tegn eller symptomer forenlig med diabetisk nevropati, for å bekrefte diagnosen, vil disse pasientene gjennomgå en standard nerveledningsstudie for fibrene med stor kaliber (ved registrering av sensorisk potensiell stimulering fra den surale, ulnare og radiale nerveoverflaten, og motorisk potensiale stimulering fra peroneal og ulnar nerve). De med storfibernevropati vil bli evaluert for fiberskader med liten kaliber med:

• fremkalte potensialer laser;
• Kvantitativ sensorisk testing (QST);
• hudbiopsi.
• renal doppler ultrasonografi for påvisning av mulige nyrekomplikasjoner gjennom målinger av nyrevolum og resistiv indeks (RRI).