Remodelación en cardiomapatía diabética: respuesta de género a los inhibidores de la PDE5i (RECOGITO)

La DCM aún no está clara y no se han indicado las diferencias de género al inicio y un tratamiento específico. El estudio tiene como objetivo caracterizar la DCM, midiendo la evaluación molecular y neuroendocrina para relacionar la cinética cardíaca. Los investigadores realizarán un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, en el que participarán 120 pacientes diabéticos con DCM, para evaluar las respuestas de género a 5 meses de PDE5Ai. El estudio describirá las diferencias de género en las características de DCM. La investigación propuesta probará si PDE5Ai podría convertirse en un nuevo objetivo para los fármacos antirremodeladores y descubrirá vías moleculares afectadas por esta clase de fármacos y una red de marcadores circulantes para el diagnóstico precoz, seguimiento y tratamiento de la MCD.

Los estudios in vitro han demostrado que la sobreexpresión de fosfodiesterasa 5 reduce los niveles de cGMP y exacerba la remodelación. Los investigadores ya estudiaron los efectos de la inhibición diaria de 3 meses de la hidrólisis de cGMP a través de un inhibidor de la fosfodiesterasa 5A (PDE5i) en la remodelación cardíaca en una cohorte de hombres asintomáticos de mediana edad con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). Las imágenes de RMC revelaron que la miocardiopatía diabética en estos pacientes producía un desacoplamiento en la contracción del ventrículo izquierdo entre la tensión longitudinal, que se reduce, y la rotación axial cardíaca, que aumenta. Caracterizada la MCD en etapas asintomáticas tempranas en hombres, identificamos dos marcadores circulantes, TGF-beta y MCP-1 aumentados y significativamente relacionados con los parámetros cinéticos cardíacos. Luego, los investigadores encontraron que la PDE5i a largo plazo restauró el acoplamiento al reducir la torsión y mejorar la tensión. También redujo la relación entre la masa ventricular izquierda y el volumen telediastólico que aumenta en presencia de hipertrofia concéntrica. Los marcadores circulantes TGF-beta y MCP-1 disminuyeron significativamente después de PDE5i frente a Placebo. Estos datos sugieren que la inhibición de la fosfodiesterasa 5 podría funcionar como un fármaco antirremodelante al actuar directamente sobre el tejido cardíaco, independientemente de otros efectos vasculares, endoteliales o metabólicos secundarios.

Sin embargo, estos datos necesitan ser validados en una muestra amplia, para una mayor duración del tratamiento, e incluyendo mujeres, por su alta vulnerabilidad al daño diabético con evolución preferencial en insuficiencia cardiaca crónica, en comparación con los varones que presentan frecuentemente complicaciones isquémicas.

T2DM también se considera un estado de inflamación persistente que probablemente juega un papel en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Algunos estudios han sugerido que la inflamación puede afectar el proceso de reparación de tejidos en la diabetes, que aparece retrasado, sin supervisión y asociado con niveles más altos de monocitos circulantes clásicos.

La interacción entre las células angiogénicas y el endotelio sigue siendo crítica para que las células inflamatorias se muevan y se asienten en sitios de tejidos específicos en diversas condiciones patológicas. El receptor Tie2 está muy enriquecido en el endotelio y señala activamente la quiescencia vascular. También se expresa en un subconjunto único de monocitos, los monocitos que expresan Tie2 (TEM), que se han considerado cruciales para la remodelación y reparación de tejidos. Tie2 es estimulado por la angiopoyetina-1 (Ang1), una proteína secretada por las células periendoteliales y las plaquetas. En el contexto de la inflamación, un parálogo de Ang1 llamado Ang2 inhibe competitivamente Tie2, la función normal de las células endoteliales depende en parte de un equilibrio estrictamente regulado entre Ang1 y Ang2. Hay evidencia de desregulación de angiopoyetina T2DM.

Varios estudios demuestran que los inhibidores de la PDE5 tienen efectos cardioprotectores en diferentes condiciones, particularmente en la diabetes. PDE5is reduce las citoquinas inflamatorias circulantes, protege contra el daño tisular, ejerce una respuesta antiinflamatoria, preserva la función de las células endoteliales y aumenta los mediadores angiogénicos, incluido Ang1 en modelos de ratón. La PDE5is también mejora el metabolismo y estos efectos se extienden a la función del tejido adiposo.

Otra complicación diabética es la polineuropatía diabética (DPN). La DPN se caracteriza por la pérdida y degeneración de neuronas, células de Schwann y fibras neuronales, lo que provoca una disminución de la velocidad de conducción nerviosa.

cGMP está involucrado en la regulación de muchas funciones neuronales, incluida la neurotransmisión, la potenciación a largo plazo, la expresión génica e incluso la neurotoxicidad y la neurodegeneración. La hiperglucemia regula al alza la PDE-5 en las células de Schwann y reduce su proliferación y migración. Las células de Schwann juegan un papel importante en la regeneración del sistema nervioso periférico por su capacidad para proliferar, migrar y secretar numerosos factores que controlan la regeneración nerviosa. También se ha demostrado una disminución de la proliferación de células de Schwann en modelos humanos y experimentales de diabetes. Por lo tanto, la reducción de los niveles de cGMP por hiperglucemia suprime la proliferación y migración de células de Schwann. La elevación de cGMP mediante el bloqueo de PDE5 con sildenafilo se eliminó por completo y revirtió el efecto de la hiperglucemia en las células de Schwann en ratones.

Estos cambios van acompañados de cambios en los factores neurotrópicos séricos que son testigos de una remodelación y regeneración activa a nivel neuronal. Muchos estudios en ratones diabéticos demostraron que el cGMP induce a las células de Schwann a sintetizar el factor de crecimiento nervioso (NGF), el neurotrópico 3 (NT3) y el BDNF.

Un tercio de los pacientes con diabetes padece nefropatía diabética (ND), una de las principales causas de enfermedad renal terminal. Hasta la fecha, sigue siendo incierto el tratamiento eficaz para detener o revertir la progresión natural de la ND. La fisiopatología es multifactorial y las vías moleculares involucradas son complejas. La lesión de las células endoteliales glomerulares juega un papel importante en el desarrollo y la progresión de la enfermedad renal diabética, que se considera el resultado de insultos hemodinámicos y metabólicos convergentes.

En el riñón, la PDE5 se expresa en los glomérulos, las células mesangiales, los túbulos corticales, el túbulo colector medular interno y juega un papel fundamental en la regulación de la función excretora. En la diabetes, la producción de cGMP glomerular disminuye, la actividad de la PDE5 aumenta y los cambios en la ruta de cGMP-NO conducen a un aumento de la presión intraglomerular.

Los inhibidores de la PDE5 pueden tener un papel activo en el tratamiento de la ND al reducir la glomeruloesclerosis y la proteinuria y mejorar la inflamación vascular y el recuento de podocitos en modelos experimentales de diabetes. Estos hallazgos, junto con la modulación de mediadores inflamatorios y angiogénicos y la función endotelial en modelos murinos y humanos, respaldan el uso de PDE5i para prevenir complicaciones del riñón diabético. Curiosamente, el sildenafilo, una potente PDE5i, también se asoció con una función renal mejorada en pacientes con hipertensión arterial pulmonar y en pacientes con diabetes tipo 2 (T2DM).

Hipotetizamos que:

• existen diferencias de género en la remodelación miocárdica del ventrículo izquierdo de pacientes con DM2 detectables con Tagged-CMR en términos de tensión miocárdica y torsión ventricular;
• las características relacionadas con el género determinan diferentes respuestas cardíacas al tratamiento con PDE5i detectadas por cambios en la contractilidad ventricular (esfuerzo y torsión en RMC marcada);
• neuroendocrino (ej. péptidos natriuréticos), marcadores metabólicos, quimiocinas, mediadores circulantes y de angiogénesis celular podrían identificar a aquellos pacientes asintomáticos con mayor riesgo de desarrollar las complicaciones diabéticas (miocardiopatía, neuropatía, nefropatía);
• neuroendocrino (ej. péptidos natriuréticos), marcadores metabólicos, quimiocinas, mediadores de la angiogénesis circulante y celular capaces de predecir la respuesta al tratamiento con PDE5i y la evolución de las complicaciones diabéticas;
• el tratamiento crónico con PDE5i podría restaurar o cerrar el daño diabético neurológico;
• el tratamiento crónico con PDE5i podría restaurar o cerrar el daño diabético renal.

Los objetivos del estudio son:

Caracterización de las diferencias de género en la remodelación de la MCD a través de un grupo de biomarcadores indicativos del estadio de la enfermedad y cuantificación por RMC de parámetros cinéticos (tensión miocárdica, torsión ventricular), cantidad de fibrosis (técnica de mapeo T1).

Cuantificación de un grupo de biomarcadores predictivos de progresión de la enfermedad: marcadores metabólicos y neuroendocrinos, quimiocinas circulantes profibróticas y proinflamatorias.

Evaluación de las diferencias de género en el efecto anti-remodelación de la inhibición de la PDE5A en pacientes con DM2 Los investigadores realizarán un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, en el que participarán 120 pacientes (mujeres y hombres) con DM2 y miocardiopatía diabética. Los pacientes serán aleatorizados al tratamiento con PDE5Ai 20 mg/día o placebo durante 5 meses consecutivos.

Los resultados se evaluarán antes y 1 y 5 meses después de la terapia.

Se evaluarán índices cardiovasculares, endoteliales, metabólicos y marcadores de estrés oxidativo en todos los pacientes y en relación con los parámetros cinéticos y metabólicos cardíacos de la RMC y la fibrosis con el fin de identificar:

• diferencias de género en los parámetros cinéticos del ventrículo izquierdo (volumen diastólico final, volumen sistólico final, volumen sistólico, índice de puntaje de movimiento de la pared, tensión miocárdica, ángulo de torsión, tasa de retroceso con dinámica de contracción);
• cambios en la cantidad de reemplazo de fibrosis miocárdica (tiempo de relajación T1 mejorado con contraste global, porcentaje del área de superficie miocárdica, cuantificada mediante la técnica de mapeo T1);

Los procedimientos de diagnóstico incluirán:

• examen físico con medición de parámetros antropométricos (peso, perímetro de cintura, perímetro de cadera) y signos vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca);
• muestreo de sangre para evaluar el metabolismo de la glucosa y los lípidos, función hepática, renal, hematopoyética y coagulativa, hormonas tiroideas y andrógenas, parámetros inflamatorios (citocinas, subpoblaciones de monocitos);
• cuantificación de subpoblaciones de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) por citometría de flujo;
• Evaluación de mediadores de angiogénesis circulantes y celulares (factores angiogénicos; citocinas, receptores y otros factores angiogénicos) por qRT-PCR y ELISA;
• cuestionarios SF36, FSFI (en mujeres), IEFF e IPSS (en hombres), Infectious Diseases Questionnaire;
• examen cardíaco, electrocardiograma y ecocardiografía estándar en 2D con imágenes Doppler tisulares para la evaluación de la función diastólica y seguimiento de manchas para la medición de la cinética cardíaca;
• evaluación de la composición corporal mediante un escáner DEXA de cuerpo entero;
• resonancia magnética nuclear (RMN) con marcaje cardíaco mejorado con contraste para evaluar parámetros cinéticos (torsión) y mapeo T1 para evaluar fibrosis cardíaca;

Examen neurológico para evaluar signos y síntomas relacionados con polineuropatía y neuropatía autonómica.

Específicamente:

• evaluación de diferentes sensibilidades (diapasón para vibratorio, algodón para tacto y pinchazo para dolor);
• presencia/reducción/ausencia de reflejos tendinosos profundos;
• cualquier déficit motor.

Si hay signos o síntomas compatibles con neuropatía diabética, para confirmar el diagnóstico, estos pacientes se someterán a un estudio de conducción nerviosa estándar para las fibras de gran calibre (mediante el registro de la estimulación del potencial sensorial de la superficie del nervio sural, cubital y radial, y del potencial motor). estimulación de los nervios peroneo y cubital). Aquellos con neuropatía de fibras grandes serán evaluados para lesiones de fibras de pequeño calibre con:

• láser de potenciales evocados;
• Prueba sensorial cuantitativa (QST);
• biopsia de piel
• ultrasonografía doppler renal para la detección de posibles complicaciones renales a través de mediciones de volumen renal e índice de resistencia (RRI).