Umbau bei diabetischer KardiOmapathie: Geschlechtsspezifische Reaktion auf PDE5i-Inhibitoren (RECOGITO)

DCM ist noch unklar und geschlechtsspezifische Unterschiede zu Studienbeginn und eine spezifische Behandlung wurden nicht angezeigt. Die Studie zielt darauf ab, DCM zu charakterisieren, indem sie die molekulare und neuroendokrine Bewertung misst, um die Herzkinetik in Beziehung zu setzen. Die Prüfärzte werden eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 120 Diabetikern mit DCM durchführen, um die geschlechtsspezifischen Reaktionen auf 5 Monate PDE5Ai zu bewerten. Die Studie wird geschlechtsspezifische Unterschiede in DCM-Merkmalen beschreiben. Die vorgeschlagene Forschung wird testen, ob PDE5Ai ein neues Ziel für Anti-Remodeling-Medikamente werden könnte, und molekulare Signalwege entdecken, die von dieser Klasse von Medikamenten beeinflusst werden, sowie ein Netzwerk zirkulierender Marker für die frühe Diagnose, Überwachung und Behandlung von DCM.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass eine Überexpression von Phosphodiesterase 5 die cGMP-Spiegel reduziert und die Remodellierung verschlimmert. Die Forscher untersuchten bereits die Auswirkungen einer 3-monatigen täglichen Hemmung der cGMP-Hydrolyse durch einen Phosphodiesterase-5A-Hemmer (PDE5i) auf den Herzumbau in einer Kohorte asymptomatischer Männer mittleren Alters mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM). Die CMR-Bildgebung zeigte, dass die diabetische Kardiomyopathie bei diesen Patienten zu einer Entkopplung der linksventrikulären Kontraktion zwischen der verringerten Längsspannung und der erhöhten axialen Rotation des Herzens führte. Charakterisierte DCM in frühen asymptomatischen Stadien bei Männern, identifizierten wir zwei zirkulierende Marker, TGF-beta und MCP-1 erhöht und signifikant mit kardialen kinetischen Parametern verbunden. Dann fanden die Forscher heraus, dass die Langzeit-PDE5i die Kopplung wiederherstellte, indem sie die Torsion reduzierte und die Dehnung verbesserte. Es verringerte auch das Verhältnis der linksventrikulären Masse zum enddiastolischen Volumen, das bei Vorhandensein einer konzentrischen Hypertrophie erhöht ist. Die zirkulierenden Marker TGF-beta und MCP-1 waren nach PDE5i im Vergleich zu Placebo signifikant verringert. Diese Daten legen nahe, dass die Phosphodiesterase-5-Hemmung als Antiremodeling-Medikament wirken könnte, indem sie direkt auf das Herzgewebe einwirkt, unabhängig von anderen sekundären vaskulären, endothelialen oder metabolischen Effekten.

Diese Daten müssen jedoch aufgrund ihrer hohen Anfälligkeit für diabetische Schäden mit einer bevorzugten Entwicklung bei chronischer Herzinsuffizienz im Vergleich zu Männern, die häufig ischämische Komplikationen haben, an einer breiten Stichprobe für eine längere Behandlungsdauer und einschließlich Frauen validiert werden.

T2DM wird auch als ein Zustand anhaltender Entzündung angesehen, der wahrscheinlich eine Rolle bei der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen spielt. Einige Studien deuten darauf hin, dass Entzündungen den Gewebereparaturprozess bei Diabetes beeinträchtigen können, der verzögert, unbeaufsichtigt und mit höheren Spiegeln zirkulierender klassischer Monozyten verbunden ist.

Die Wechselwirkung zwischen angiogenen Zellen und dem Endothel ist immer noch kritisch für Entzündungszellen, um sich bei verschiedenen pathologischen Zuständen zu bewegen und an bestimmten Gewebestellen einzufinden. Der Tie2-Rezeptor ist im Endothel stark angereichert und signalisiert aktiv die Gefäßruhe. Es wird auch in einer einzigartigen Untergruppe von Monozyten, Tie2-exprimierenden Monozyten (TEMs), exprimiert, die als entscheidend für Gewebeumbau und -reparatur angesehen werden. Tie2 wird durch Angiopoietin-1 (Ang1) stimuliert, ein Protein, das von periendothelialen Zellen und Blutplättchen ausgeschieden wird. Im Zusammenhang mit Entzündungen hemmt ein Paralog von Ang1 namens Ang2 kompetitiv Tie2, die normale Endothelzellfunktion hängt teilweise von einem streng regulierten Gleichgewicht zwischen Ang1 und Ang2 ab. Es gibt Hinweise auf eine Deregulierung von Angiopoietin bei T2DM.

Mehrere Studien zeigen, dass PDE5-Hemmer bei verschiedenen Erkrankungen, insbesondere bei Diabetes, kardioprotektive Wirkungen haben. PDE5 reduziert zirkulierende entzündliche Zytokine, schützt vor Gewebeschäden, übt eine entzündungshemmende Reaktion aus, erhält die Funktion der Endothelzellen und erhöht die angiogenen Mediatoren, einschließlich Ang1 in Mausmodellen. Das PDE5is verbessert auch den Stoffwechsel und diese Wirkungen werden auf die Funktion des Fettgewebes ausgedehnt.

Eine weitere diabetische Komplikation ist die diabetische Polyneuropathie (DPN). DPN ist durch den Verlust und die Degeneration von Neuronen, Schwann-Zellen und neuronalen Fasern gekennzeichnet, was zu einer Verlangsamung der Nervenleitgeschwindigkeiten führt.

cGMP ist an der Regulation vieler neuraler Funktionen beteiligt, einschließlich Neurotransmission, Langzeitpotenzierung, Genexpression und sogar Neurotoxizität und Neurodegeneration. Hyperglykämie reguliert PDE-5 in Schwann-Zellen hoch und reduziert ihre Proliferation und Migration. Schwann-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Regeneration des peripheren Nervensystems durch ihre Fähigkeit, sich zu vermehren, zu wandern und zahlreiche Faktoren abzusondern, die die Nervenregeneration steuern. Eine verringerte Proliferation von Schwann-Zellen wurde auch sowohl in menschlichen als auch in experimentellen Modellen von Diabetes gezeigt. Daher unterdrückt die Verringerung der cGMP-Spiegel durch Hyperglykämie die Schwann-Zell-Proliferation und -Migration. Erhöhung von cGMP durch Blockierung von PDE5 mit Sildenafil beseitigte vollständig und kehrte die Wirkung von Hyperglykämie auf Schwann-Zellen in Mäusen um.

Diese Veränderungen werden von einer Veränderung der neurotropen Faktoren im Serum begleitet, die Zeugen einer aktiven Umgestaltung und Regeneration auf neuronaler Ebene sind. Viele Studien an diabetischen Mäusen zeigten, dass cGMP Schwann-Zellen dazu anregt, Nervenwachstumsfaktor (NGF), Neurotropic 3 (NT3) und BDNF zu synthetisieren.

Ein Drittel der Diabetespatienten leidet an diabetischer Nephropathie (DN), einer der Hauptursachen für Nierenerkrankungen im Endstadium. Bis heute ist eine wirksame Behandlung zum Stoppen oder Umkehren des natürlichen Fortschreitens der DN ungewiss. Die Pathophysiologie ist multifaktoriell und die beteiligten molekularen Wege sind komplex. Die Schädigung der glomerulären Endothelzellen spielt eine Hauptrolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten der diabetischen Nierenerkrankung, die als Ergebnis konvergierender hämodynamischer und metabolischer Verletzungen angesehen wird.

In der Niere wird PDE5 in den Glomeruli, Mesangialzellen, kortikalen Tubuli und dem Sammelrohr des inneren Marks exprimiert und spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Ausscheidungsfunktion. Bei Diabetes ist die glomeruläre cGMP-Produktion verringert, die PDE5-Aktivität erhöht und Veränderungen im cGMP-NO-Weg führen zu einem Anstieg des intraglomerulären Drucks.

PDE5-Inhibitoren können eine aktive Rolle bei der Behandlung von DN spielen, indem sie Glomerulosklerose und Proteinurie reduzieren und die Gefäßentzündung und die Anzahl der Podozyten in experimentellen Diabetesmodellen verbessern. Diese Befunde, zusammen mit der Modulation von Entzündungs- und angiogenen Mediatoren und der Endothelfunktion in Maus- und Humanmodellen, unterstützen die Verwendung von PDE5i, um Komplikationen der diabetischen Niere zu verhindern. Interessanterweise wurde Sildenafil, ein starkes PDE5i, auch mit einer verbesserten Nierenfunktion bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2DM) in Verbindung gebracht.

Wir vermuten, dass:

• Es gibt geschlechtsspezifische Unterschiede beim linksventrikulären myokardialen Umbau von T2DM-Patienten, die mit markierter CMR in Bezug auf myokardiale Belastung und ventrikuläre Torsion nachweisbar sind;
• geschlechtsspezifische Merkmale bestimmen die unterschiedliche kardiale Reaktion auf die PDE5i-Behandlung, die durch Veränderungen der ventrikulären Kontraktilität (Dehnung und Torsion bei markierter CMR) nachgewiesen wird;
• neuroendokrin (zB. natriuretische Peptide), metabolische Marker, Chemokine, zirkulierende und zelluläre Angiogenese-Mediatoren könnten diejenigen asymptomatischen Patienten identifizieren, bei denen das größte Risiko besteht, diabetische Komplikationen zu entwickeln (Kardiomyopathie, Neuropathie, Nephropathie);
• neuroendokrin (zB. natriuretische Peptide), metabolische Marker, Chemokine, zirkulierende und zelluläre Angiogenese-Mediatoren, die in der Lage sind, das Ansprechen auf die Behandlung mit PDE5i und die Entwicklung diabetischer Komplikationen vorherzusagen;
• eine chronische Behandlung mit PDE5i könnte neurologische diabetische Schäden wiederherstellen oder abschalten;
• Eine chronische Behandlung mit PDE5i könnte Schäden durch Nierendiabetes wiederherstellen oder beenden.

Die Ziele der Studie sind:

Charakterisierung geschlechtsspezifischer Unterschiede beim DCM-Remodeling durch ein Cluster von Biomarkern, die auf das Krankheitsstadium hinweisen, und CMR-Quantifizierung kinetischer Parameter (Myokardbelastung, ventrikuläre Torsion), Fibrosemenge (T1-Mapping-Technik).

Quantifizierung eines Clusters von Biomarkern, die das Fortschreiten der Krankheit vorhersagen: metabolische und neuroendokrine Marker, pro-fibrotische und pro-inflammatorische zirkulierende Chemokine.

Bewertung der geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Anti-Remodeling-Wirkung der PDE5A-Hemmung bei T2DM-Patienten Die Forscher werden eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie durchführen, in die 120 Patienten (Frauen und Männer) mit T2DM und diabetischer Kardiomyopathie aufgenommen werden. Die Patienten werden für eine Behandlung mit PDE5Ai 20 mg / Tag oder Placebo für 5 aufeinanderfolgende Monate randomisiert.

Die Ergebnisse werden vor und 1 und 5 Monate nach der Therapie ausgewertet.

Kardiovaskuläre, endotheliale und metabolische Indizes sowie Marker für oxidativen Stress werden bei allen Patienten bewertet und mit CMR-kardialen kinetischen und metabolischen Parametern und Fibrose in Verbindung gebracht, um Folgendes zu identifizieren:

• geschlechtsspezifische Unterschiede in den kinetischen Parametern des linken Ventrikels (enddiastolisches Volumen, endsystolisches Volumen, Schlagvolumen, Wall Motion Score Index, Myokardbelastung, Torsionswinkel, Rückstoßrate mit Kontraktionsdynamik);
• Änderungen der Myokardfibrose-Ersatzmenge (globale kontrastverstärkte T1-Relaxationszeit, Prozentsatz der Myokardoberfläche, quantifiziert durch T1-Mapping-Technik);

Diagnoseverfahren umfassen:

• körperliche Untersuchung mit Messung anthropometrischer Parameter (Gewicht, Taillenumfang, Hüftumfang) und Vitalzeichen (Blutdruck, Herzfrequenz);
• Blutentnahme zur Beurteilung des Glucose- und Lipidstoffwechsels, der Leber-, Nieren-, hämatopoetischen und koagulativen Funktion, Schilddrüsen- und Androgenhormone, Entzündungsparameter (Zytokine, Monozyten-Subpopulationen);
• Quantifizierung von Subpopulationen peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMC) durch Durchflusszytometrie;
• Bewertung zirkulierender und zellulärer Angiogenese-Mediatoren (angiogene Faktoren; Zytokine, Rezeptoren und andere angiogene Faktoren) durch qRT-PCR und ELISA;
• Fragebögen SF36, FSFI (bei Frauen), IEFF und IPSS (bei Männern), Fragebogen zu Infektionskrankheiten;
• Herzuntersuchung, Elektrokardiogramm und standardmäßige 2-D-Echokardiographie mit Gewebe-Doppler-Bildgebung zur diastolischen Funktionsbewertung und Speckle-Tracking zur Messung der Herzkinetik;
• Beurteilung der Körperzusammensetzung durch einen Ganzkörper-DEXA-Scan;
• Magnetresonanztomographie (MRT) mit kontrastverstärktem Herz-Tagging zur Beurteilung kinetischer Parameter (Torsion) und T1-Mapping zur Beurteilung der Herzfibrose;

Neurologische Untersuchung zur Beurteilung von Anzeichen und Symptomen im Zusammenhang mit Polyneuropathie und autonomer Neuropathie.

Speziell:

• Bewertung unterschiedlicher Sensibilität (Diapason für Vibration, Watte für Berührung und Nadelstich für Schmerz);
• Vorhandensein / Verringerung / Fehlen tiefer Sehnenreflexe;
• eventuelle motorische Defizite.

Wenn Anzeichen oder Symptome, die mit einer diabetischen Neuropathie übereinstimmen, zur Bestätigung der Diagnose vorliegen, werden diese Patienten einer Standard-Nervenleitungsstudie für die großkalibrigen Fasern unterzogen (durch Registrierung der sensorischen Potenzialstimulation von der suralen, ulnaren und radialen Nervenoberfläche und des motorischen Potenzials). Stimulation durch N. peroneus und Ulnaris). Diejenigen mit großer Faserneuropathie werden auf Verletzungen mit kleinen Fasern untersucht mit:

• Evozierte Potenziale Laser;
• Quantitative sensorische Prüfung (QST);
• Hautbiopsie.
• Nieren-Doppler-Sonographie zur Erkennung möglicher Nierenkomplikationen durch Messung des Nierenvolumens und des resistiven Index (RRI).