Remodelage dans la cardiopathie diabétique : réponse du genre aux inhibiteurs de la PDE5i (RECOGITO)

Le DCM n'est pas encore clair et les différences entre les sexes au départ et un traitement spécifique n'ont pas été indiqués. L'étude vise à caractériser le DCM, en mesurant l'évaluation moléculaire et neuroendocrinienne pour relier la cinétique cardiaque. Les chercheurs réaliseront une étude randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, recrutant 120 patients diabétiques atteints de DCM, afin d'évaluer les réponses de genre à 5 mois de PDE5Ai. L'étude décrira les différences entre les sexes dans les fonctionnalités DCM. La recherche proposée testera si la PDE5Ai pourrait devenir une nouvelle cible pour les médicaments anti-remodelage et découvrira les voies moléculaires affectées par cette classe de médicaments et un réseau de marqueurs circulants pour le diagnostic précoce, le suivi et le traitement du DCM.

Des études in vitro ont montré que la surexpression de la phosphodiestérase 5 réduit les niveaux de cGMP et exacerbe le remodelage. Les chercheurs ont déjà étudié les effets d'une inhibition quotidienne de 3 mois de l'hydrolyse du cGMP par un inhibiteur de la phosphodiestérase 5A (PDE5i) sur le remodelage cardiaque dans une cohorte d'hommes asymptomatiques d'âge moyen atteints de diabète sucré de type 2 (T2DM). L'imagerie CMR a révélé que la cardiomyopathie diabétique chez ces patients produisait un découplage de la contraction ventriculaire gauche entre la contrainte longitudinale, qui est réduite, et la rotation axiale cardiaque, qui est augmentée. Caractérisé DCM à des stades précoces asymptomatiques chez l'homme, nous avons identifié deux marqueurs circulants, TGF-bêta et MCP-1 augmentés et significativement liés aux paramètres cinétiques cardiaques. Ensuite, les chercheurs ont découvert que la PDE5i à long terme rétablissait le couplage en réduisant la torsion et en améliorant la déformation. Il a également réduit le rapport de la masse ventriculaire gauche au volume télédiastolique qui est augmenté en présence d'hypertrophie concentrique. Les marqueurs circulants TGF-bêta et MCP-1 ont significativement diminué après PDE5i par rapport au placebo. Ces données suggèrent que l'inhibition de la phosphodiestérase 5 pourrait fonctionner comme un médicament anti-remodelage en agissant directement sur le tissu cardiaque, indépendamment d'autres effets secondaires vasculaires, endothéliaux ou métaboliques.

Cependant, ces données nécessitent d'être validées sur un large échantillon, pour une durée de traitement plus longue, et incluant les femmes, en raison de leur grande vulnérabilité aux dommages diabétiques avec évolution préférentielle en insuffisance cardiaque chronique, par rapport aux hommes qui présentent fréquemment des complications ischémiques.

Le DT2 est également considéré comme un état d'inflammation persistante qui joue probablement un rôle dans le développement des maladies cardiovasculaires. Certaines études ont suggéré que l'inflammation peut altérer le processus de réparation des tissus dans le diabète, qui semble retardé, non supervisé et associé à des niveaux plus élevés de monocytes classiques en circulation.

L'interaction entre les cellules angiogéniques et l'endothélium est toujours essentielle pour que les cellules inflammatoires se déplacent et se logent dans des sites tissulaires spécifiques dans diverses conditions pathologiques. Le récepteur Tie2 est fortement enrichi dans l'endothélium et signale activement la quiescence vasculaire. Il est également exprimé par un sous-ensemble unique de monocytes, les monocytes exprimant Tie2 (TEM), qui ont été considérés comme cruciaux pour le remodelage et la réparation des tissus. Tie2 est stimulée par l'angiopoïétine-1 (Ang1), une protéine sécrétée par les cellules péri-endothéliales et les plaquettes. Dans le contexte de l'inflammation, un paralogue d'Ang1 appelé Ang2 inhibe de manière compétitive Tie2, la fonction normale des cellules endothéliales dépend en partie d'un équilibre étroitement régulé entre Ang1 et Ang2. Il existe des preuves de dérégulation de l'angiopoïétine DT2.

Plusieurs études démontrent que les inhibiteurs de la PDE5 ont des effets cardioprotecteurs dans différentes conditions, en particulier chez les diabétiques. La PDE5 réduit les cytokines inflammatoires circulantes, protège contre les lésions tissulaires, exerce une réponse anti-inflammatoire, préserve la fonction des cellules endothéliales et augmente les médiateurs angiogéniques, y compris Ang1 dans les modèles murins. La PDE5is améliore également le métabolisme et ces effets sont étendus à la fonction du tissu adipeux.

Une autre complication du diabète est la polyneuropathie diabétique (DPN). La DPN est caractérisée par la perte et la dégénérescence des neurones, des cellules de Schwann et des fibres neuronales entraînant un ralentissement des vitesses de conduction nerveuse.

Le cGMP est impliqué dans la régulation de nombreuses fonctions neuronales, y compris la neurotransmission, la potentialisation à long terme, l'expression génique et même la neurotoxicité et la neurodégénérescence. L'hyperglycémie régule à la hausse la PDE-5 dans les cellules de Schwann et réduit leur prolifération et leur migration. Les cellules de Schwann jouent un rôle important dans la régénération du système nerveux périphérique par leur capacité à proliférer, migrer et sécréter de nombreux facteurs contrôlant la régénération nerveuse. Une diminution de la prolifération des cellules de Schwann a également été démontrée dans des modèles humains et expérimentaux de diabète. Par conséquent, la réduction des niveaux de cGMP par l'hyperglycémie supprime la prolifération et la migration des cellules de Schwann. L'élévation du cGMP par blocage de la PDE5 avec du sildénafil a complètement aboli et inversé l'effet de l'hyperglycémie sur les cellules de Schwann chez la souris.

Ces modifications s'accompagnent d'une modification des facteurs neurotropes sériques témoins d'un remodelage et d'une régénération actifs au niveau neuronal. De nombreuses études chez des souris diabétiques ont démontré que le cGMP incite les cellules de Schwann à synthétiser le facteur de croissance nerveuse (NGF), le neurotrope 3 (NT3) et le BDNF.

Un tiers des patients diabétiques souffrent de néphropathie diabétique (DN), l'une des principales causes d'insuffisance rénale terminale. À ce jour, un traitement efficace pour arrêter ou inverser la progression naturelle de la DN reste incertain. La physiopathologie est multifactorielle et les voies moléculaires impliquées sont complexes. La lésion des cellules endothéliales glomérulaires joue un rôle majeur dans le développement et la progression de la néphropathie diabétique, qui est considérée comme le résultat d'agressions hémodynamiques et métaboliques convergentes.

Dans le rein, la PDE5 est exprimée dans les glomérules, les cellules mésangiales, les tubules corticaux, le canal collecteur médullaire interne et joue un rôle essentiel dans la régulation de la fonction excrétrice. Dans le diabète, la production de cGMP glomérulaire est diminuée, l'activité PDE5 est augmentée et les modifications de la voie cGMP-NO entraînent une augmentation de la pression intra-glomérulaire.

Les inhibiteurs de la PDE5 peuvent jouer un rôle actif dans la gestion de la DN en réduisant la glomérulosclérose et la protéinurie et en améliorant l'inflammation vasculaire et le nombre de podocytes dans des modèles expérimentaux de diabète. Ces résultats, ainsi que la modulation des médiateurs inflammatoires et angiogéniques et la fonction endothéliale dans des modèles murins et humains, soutiennent l'utilisation de PDE5i pour prévenir les complications du rein diabétique. Curieusement, le sildénafil, un puissant PDE5i, a également été associé à une amélioration de la fonction rénale chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire et chez les patients diabétiques de type 2 (T2DM).

Nous émettons l'hypothèse que :

• il existe des différences entre les sexes dans le remodelage du myocarde ventriculaire gauche des patients atteints de DT2 détectables avec le CMR marqué en termes de contrainte myocardique et de torsion ventriculaire ;
• les caractéristiques liées au sexe déterminent une réponse cardiaque différente au traitement par PDE5i détectée par des changements dans la contractilité ventriculaire (contrainte et torsion sur tagged-CMR);
• neuroendocrinien (par ex. peptides natriurétiques), des marqueurs métaboliques, des chimiokines, des médiateurs circulants et cellulaires de l'angiogenèse pourraient identifier les patients asymptomatiques les plus à risque de développer des complications diabétiques (cardiomyopathie, neuropathie, néphropathie) ;
• neuroendocrinien (par ex. peptides natriurétiques), marqueurs métaboliques, chimiokines, médiateurs circulants et cellulaires de l'angiogenèse capables de prédire la réponse au traitement par PDE5i et l'évolution des complications diabétiques ;
• un traitement chronique avec PDE5i pourrait restaurer ou arrêter les dommages neurologiques diabétiques ;
• un traitement chronique avec PDE5i pourrait restaurer ou arrêter les dommages diabétiques rénaux.

Les objectifs de l'étude sont :

Caractérisation des différences entre les sexes dans le remodelage du DCM grâce à un groupe de biomarqueurs indicatifs du stade de la maladie et quantification CMR des paramètres cinétiques (contrainte myocardique, torsion ventriculaire), quantité de fibrose (technique de cartographie T1).

Quantification d'un cluster de biomarqueurs prédictifs de la progression de la maladie : marqueurs métaboliques et neuroendocriniens, chimiokines circulantes pro-fibrotiques et pro-inflammatoires.

Évaluation des différences entre les sexes dans l'effet anti-remodelage de l'inhibition de la PDE5A chez les patients atteints de DT2 Les patients seront randomisés pour recevoir un traitement par PDE5Ai 20 mg/jour ou un placebo pendant 5 mois consécutifs.

Les résultats seront évalués avant et 1 et 5 mois après le traitement.

Les indices cardiovasculaires, endothéliaux et métaboliques et les marqueurs de stress oxydatif seront évalués chez tous les patients et liés aux paramètres cinétiques et métaboliques cardiaques CMR et à la fibrose afin d'identifier :

• différences entre les sexes dans les paramètres cinétiques du ventricule gauche (volume télédiastolique, volume télésystolique, volume d'éjection systolique, indice de score de mouvement de la paroi, contrainte myocardique, angle de torsion, taux de recul avec dynamique de contraction) ;
• changements dans la quantité de remplacement de la fibrose myocardique (temps de relaxation T1 global à contraste amélioré, pourcentage de la surface myocardique, quantifié par la technique de cartographie T1);

Les procédures de diagnostic comprendront :

• examen physique avec mesure des paramètres anthropométriques (poids, tour de taille, tour de hanches) et des signes vitaux (tension artérielle, rythme cardiaque) ;
• prélèvement sanguin pour évaluer le métabolisme du glucose et des lipides, les fonctions hépatique, rénale, hématopoïétique et coagulante, les hormones thyroïdiennes et androgènes, les paramètres inflammatoires (cytokines, sous-populations de monocytes);
• quantification des sous-populations de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) par cytométrie en flux ;
• Évaluation des médiateurs circulants et cellulaires de l'angiogenèse (facteurs angiogéniques ; cytokines, récepteurs et autres facteurs angiogéniques) par qRT-PCR et ELISA ;
• questionnaires SF36, FSFI (chez les femmes), IEFF et IPSS (chez les hommes), questionnaire sur les maladies infectieuses ;
• examen cardiaque, électrocardiogramme et échocardiographie 2D standard avec imagerie Doppler tissulaire pour l'évaluation de la fonction diastolique et suivi du chatoiement pour la mesure de la cinétique cardiaque ;
• évaluation de la composition corporelle par une analyse DEXA du corps entier ;
• imagerie par résonance magnétique (IRM) avec marquage cardiaque à contraste amélioré pour évaluer les paramètres cinétiques (torsion) et cartographie T1 pour évaluer la fibrose cardiaque ;

Examen neurologique pour évaluer les signes et symptômes liés à la polyneuropathie et à la neuropathie autonome.

Spécifiquement:

• évaluation de différentes sensibilités (diapason pour le vibratoire, coton pour le toucher et piqûre pour la douleur) ;
• présence / réduction / absence de réflexes tendineux profonds ;
• tout déficit moteur.

Si des signes ou des symptômes compatibles avec une neuropathie diabétique, pour confirmer le diagnostic, ces patients subiront une étude de conduction nerveuse standard pour les fibres de gros calibre (par enregistrement de la stimulation potentielle sensorielle de la surface des nerfs sural, ulnaire et radial, et du potentiel moteur stimulation par les nerfs péronier et cubital). Les personnes atteintes de neuropathie des grandes fibres seront évaluées pour les blessures des fibres de petit calibre avec :

• laser à potentiels évoqués ;
• Tests sensoriels quantitatifs (QST);
• biopsie cutanée.
• échographie doppler rénale pour la détection d'éventuelles complications rénales grâce à des mesures du volume rénal et de l'indice de résistance (IRR).