Uudelleenmuotoilu diabeettisessa kardioomapatiassa: sukupuolivaste PDE5i-estäjiin (RECOGITO)

DCM on vielä epäselvä, eikä sukupuolten välisiä eroja lähtötilanteessa ja erityistä hoitoa ole osoitettu. Tutkimuksen tavoitteena on karakterisoida DCM:ää mittaamalla molekyyli- ja neuroendokriiniset arvioinnit sydämen kineettisten suhteiden suhteen. Tutkijat suorittavat satunnaistetun, lumekontrolloidun kaksoissokkotutkimuksen, johon osallistuu 120 diabeetikkoa, joilla on DCM, arvioidakseen sukupuolivasteita 5 kuukauden PDE5Ai:lle. Tutkimus kuvaa sukupuolten välisiä eroja DCM:n ominaisuuksissa. Ehdotetulla tutkimuksella testataan, voisiko PDE5Ai:sta tulla uusi kohde antiremodeling-lääkkeille ja löytää molekyylireittejä, joihin tämä lääkeluokka vaikuttaa, sekä kiertävien merkkiaineiden verkoston DCM:n varhaiseen diagnosointiin, seurantaan ja hoitoon.

In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että fosfodiesteraasi 5:n yliekspressio alentaa cGMP-tasoja ja pahentaa uudelleenmuodostumista. Tutkijat tutkivat jo 3 kuukauden päivittäisen cGMP-hydrolyysin estämisen vaikutuksia fosfodiesteraasi 5A:n estäjän (PDE5i) kautta sydämen uudelleenmuodostukseen kohortissa, jossa oli oireettomia, keski-ikäisiä miehiä, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM). CMR-kuvaus paljasti, että diabeettinen kardiomyopatia näillä potilailla aiheutti vasemman kammion supistumisen irtoamisen pituussuuntaisen jännityksen, joka on vähentynyt, ja sydämen aksiaalisen kiertoliikkeen välillä, joka lisääntyy. Luonnehdittu DCM varhaisessa oireettomassa vaiheessa miehillä, tunnistimme kaksi verenkierrossa olevaa markkeria, TGF-beeta ja MCP-1 lisääntyneet ja liittyvät merkittävästi sydämen kineettisiin parametreihin. Sitten tutkijat havaitsivat, että pitkäaikainen PDE5i palautti kytkennän vähentämällä vääntöä ja parantamalla rasitusta. Se myös pienensi vasemman kammion massan suhdetta loppudiastoliseen tilavuuteen, joka lisääntyy samankeskisen hypertrofian läsnä ollessa. Verenkierrossa olevat markkerit TGF-beta ja MCP-1 vähenivät merkittävästi PDE5i:n jälkeen plaseboon verrattuna. Nämä tiedot viittaavat siihen, että fosfodiesteraasi 5:n esto voisi toimia uudelleenmuodostumista estävänä lääkkeenä vaikuttamalla suoraan sydänkudokseen muista sekundaarisista verisuoni-, endoteeli- tai metabolisista vaikutuksista riippumatta.

Nämä tiedot on kuitenkin validoitava laajalla otoksella pidempään hoitoon, mukaan lukien naiset, koska he ovat erittäin alttiita diabeettisille vaurioille ja kroonisen sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle etusijalle verrattuna miehiin, joilla on usein iskeemisiä komplikaatioita.

T2DM:ää pidetään myös jatkuvan tulehduksen tilana, jolla on todennäköisesti rooli sydän- ja verisuonitautien kehittymisessä. Jotkut tutkimukset ovat ehdottaneet, että tulehdus voi heikentää kudosten korjausprosessia diabeteksessa, mikä näyttää viivästyneeltä, valvomattomalta ja liittyy korkeampiin kiertävien klassisten monosyyttien tasoihin.

Angiogeenisten solujen ja endoteelin välinen vuorovaikutus on edelleen kriittinen, jotta tulehdussolut voivat liikkua ja kotiutua tiettyihin kudoskohtiin erilaisissa patologisissa olosuhteissa. Tie2-reseptori on erittäin rikastunut endoteelissä ja signaloi aktiivisesti verisuonten lepotilaa. Sitä ilmentävät myös ainutlaatuiset monosyyttien alajoukot Tie2:ta ekspressoivat monosyytit (TEM:t), joita on pidetty ratkaisevana kudosten uudistumisen ja korjaamisen kannalta. Tie2:ta stimuloi angiopoietiini-1 (Ang1), periendoteliaalisten solujen ja verihiutaleiden erittämä proteiini. Tulehduksen yhteydessä Ang1:n paralogi nimeltä Ang2 estää kilpailevasti Tie2:ta, normaali endoteelisolujen toiminta riippuu osittain tiukasti säädellystä tasapainosta Ang1:n ja Ang2:n välillä. On näyttöä angiopoietiinin deregulaatiosta T2DM.

Useat tutkimukset osoittavat, että PDE5-estäjillä on sydäntä suojaavia vaikutuksia erilaisissa olosuhteissa, erityisesti diabeteksessa. PDE5 vähentää kiertäviä tulehduksellisia sytokiinejä, suojaa kudosvaurioilta, saa aikaan anti-inflammatorisen vasteen, säilyttää endoteelisolujen toiminnan ja lisää angiogeenisiä välittäjäaineita, mukaan lukien Ang1 hiirimalleissa. PDE5is parantaa myös aineenvaihduntaa ja nämä vaikutukset ulottuvat rasvakudoksen toimintaan.

Toinen diabeettinen komplikaatio on diabeettinen polyneuropatia (DPN). DPN:lle on ominaista hermosolujen, Schwann-solujen ja hermosäikeiden häviäminen ja rappeutuminen, mikä johtaa hermojen johtumisnopeuksien hidastumiseen.

cGMP osallistuu monien hermotoimintojen säätelyyn, mukaan lukien neurotransmissio, pitkäaikainen tehostuminen, geeniekspressio ja jopa neurotoksisuus ja hermoston rappeutuminen. Hyperglykemia lisää PDE-5:tä Schwann-soluissa ja vähentää niiden lisääntymistä ja migraatiota. Schwann-soluilla on tärkeä rooli ääreishermoston uudistamisessa, koska ne pystyvät lisääntymään, kulkeutumaan ja erittämään lukuisia hermoregeneraatiota sääteleviä tekijöitä. Schwann-solujen vähentynyt lisääntyminen on myös osoitettu sekä ihmis- että kokeellisissa diabeteksen malleissa. Siksi cGMP-tasojen alentaminen hyperglykemian vaikutuksesta estää Schwann-solujen proliferaatiota ja migraatiota. CGMP:n kohoaminen PDE5:n salpauksella sildenafiililla poisti kokonaan ja kääntää hyperglykemian vaikutuksen Schwann-soluihin hiirillä.

Näihin muutoksiin liittyy muutoksia seerumin neurotrooppisissa tekijöissä, jotka ovat todistajia aktiivisesta uudelleenmuodostumisesta ja regeneraatiosta hermosolujen tasolla. Monet diabeettisilla hiirillä tehdyt tutkimukset osoittivat, että cGMP indusoi Schwann-solut syntetisoimaan hermokasvutekijää (NGF), neurotrooppista 3:a (NT3) ja BDNF:ää.

Kolmannes diabetespotilaista kärsii diabeettisesta nefropatiasta (DN), joka on johtava loppuvaiheen munuaissairauden syy. Toistaiseksi tehokas hoito DN:n luonnollisen etenemisen pysäyttämisessä tai kumoamisessa on edelleen epävarmaa. Patofysiologia on monitekijäinen ja siihen liittyvät molekyylireitit ovat monimutkaisia. Glomerulaarisella endoteelisoluvauriolla on tärkeä rooli diabeettisen munuaissairauden kehittymisessä ja etenemisessä, jonka katsotaan olevan seurausta lähentyvistä hemodynaamisista ja metabolisista loukkauksista.

Munuaisissa PDE5 ekspressoituu glomeruluksissa, mesangiaalisissa soluissa, aivokuoren tubuluksissa, sisäisessä ydinkeräyskanavassa ja sillä on kriittinen rooli erittymistoiminnan säätelyssä. Diabetes glomerulaarinen cGMP-tuotanto vähenee, PDE5-aktiivisuus lisääntyy ja muutokset cGMP-NO-reitissä johtavat intraglomerulaarisen paineen nousuun.

PDE5-estäjillä voi olla aktiivinen rooli DN:n hoidossa vähentämällä glomeruloskleroosia ja proteinuriaa sekä parantamalla verisuonitulehdusta ja podosyyttien määrää kokeellisissa diabetesmalleissa. Nämä havainnot, yhdessä tulehdus- ja angiogeenisten välittäjien moduloinnin ja endoteelin toiminnan kanssa hiiri- ja ihmismalleissa, tukevat PDE5i:n käyttöä diabeettisen munuaisen komplikaatioiden estämiseksi. Mielenkiintoista kyllä, sildenafiili, voimakas PDE5i, yhdistettiin myös munuaisten toiminnan parantumiseen potilailla, joilla oli keuhkoverenpainetauti ja tyypin 2 diabetes (T2DM).

Oletamme, että:

• T2DM-potilaiden vasemman kammion sydänlihaksen uudelleenmuotoilussa on sukupuolten välisiä eroja, jotka voidaan havaita merkityllä CMR:llä sydänlihaksen jännityksen ja kammion vääntymisen suhteen;
• sukupuoleen liittyvät ominaisuudet määrittävät erilaisen sydämen vasteen PDE5i-hoitoon, jotka havaitaan kammion supistumiskyvyn muutoksilla (merkitty-CMR:n jännitys ja vääntö);
• neuroendokriiniset (esim. natriureettiset peptidit), metaboliset markkerit, kemokiinit, verenkierron ja solun angiogeneesin välittäjät voivat tunnistaa ne oireettomat potilaat, joilla on suurin riski saada diabeettiset komplikaatiot (kardiomyopatia, neuropatia, nefropatia);
• neuroendokriiniset (esim. natriureettiset peptidit), metaboliset markkerit, kemokiinit, verenkierron ja solun angiogeneesin välittäjät, jotka pystyvät ennustamaan vasteen PDE5i-hoitoon ja diabeettisten komplikaatioiden kehittymistä;
• krooninen hoito PDE5i:llä voisi palauttaa tai sulkea neurologisen diabeettisen vaurion;
• krooninen PDE5i-hoito voi palauttaa tai sulkea munuaisten diabeettisen vaurion.

Tutkimuksen tavoitteet ovat:

Sukupuolten välisten erojen karakterisointi DCM-remodelingissa taudin vaihetta osoittavien biomarkkereiden klusterin avulla ja kineettisten parametrien (sydänlihaksen venytys, kammio-vääntö), fibroosin määrän (T1-kartoitustekniikka) CMR-kvantifiointi.

Taudin etenemistä ennustavien biomarkkereiden klusterin kvantifiointi: metaboliset ja neuroendokriiniset markkerit, pro-fibroottiset ja pro-inflammatoriset kiertävät kemokiinit.

Sukupuolten välisten erojen arviointi PDE5A:n eston uudelleenmuotoilua estävässä vaikutuksessa T2DM-potilailla Tutkijat suorittavat satunnaistetun, lumekontrolloidun kaksoissokkotutkimuksen, johon osallistuu 120 potilasta (naisia ​​ja miehiä), joilla on T2DM ja diabeettinen kardiomyopatia. Potilaat satunnaistetaan saamaan PDE5Ai-hoitoa 20 mg/vrk tai lumelääkettä 5 peräkkäisen kuukauden ajan.

Tulokset arvioidaan ennen hoitoa ja 1 ja 5 kuukautta hoidon jälkeen.

Kardiovaskulaariset, endoteeli- ja aineenvaihduntaindeksit sekä oksidatiiviset stressimarkkerit arvioidaan kaikilla potilailla ja liittyvät CMR-sydämen kineettisiin ja metabolisiin parametreihin sekä fibroosiin, jotta voidaan tunnistaa:

• sukupuolten väliset erot vasemman kammion kineettisissä parametreissa (lopudiastolinen tilavuus, loppusystolinen tilavuus, iskun tilavuus, seinämän liikepisteindeksi, sydänlihaksen venymä, vääntökulma, rekyylinopeus ja supistumisdynamiikka);
• muutokset sydänlihasfibroosin korvausmäärässä (maailmanlaajuinen kontrastitehostettu T1-relaksaatioaika, prosenttiosuus sydänlihaksen pinta-alasta, kvantifioitu T1-kartoitustekniikalla);

Diagnostiset toimenpiteet sisältävät:

• fyysinen tutkimus antropometristen parametrien (paino, vyötärön ympärysmitta, lantion ympärysmitta) ja elintoimintojen (verenpaine, syke) mittauksella;
• verinäytteenotto glukoosi- ja lipidiaineenvaihdunnan, maksan, munuaisten, hematopoieettisen ja koagulatiivisen toiminnan, kilpirauhas- ja androgeenihormonien, tulehdusparametrien (sytokiinit, monosyyttialapopulaatiot) arvioimiseksi;
• perifeerisen veren mononukleaarisolujen (PBMC) alapopulaatioiden kvantifiointi virtaussytometrialla;
• Verenkierron ja solun angiogeneesin välittäjien arviointi (angiogeeniset tekijät; sytokiinit, reseptorit ja muut angiogeeniset tekijät) qRT-PCR:llä ja ELISA:lla;
• SF36, FSFI (naisilla), IEFF e IPSS (miehillä) kyselylomakkeet, tartuntatautikysely;
• sydämen tutkimus, EKG ja standardi 2-D kaikukardiografia Tissue Doppler Imaging -tekniikalla diastolisen toiminnan arviointiin ja pilkkujen seurantaan sydämen kinetiikkaa varten;
• kehon koostumuksen arviointi koko kehon DEXA-skannauksella;
• magneettiresonanssikuvaus (MRI) kontrastitehostetulla sydämen merkinnällä kineettisten parametrien (torsion) arvioimiseksi ja T1-kartoitus sydämen fibroosin arvioimiseksi;

Neurologinen tutkimus polyneuropatiaan ja autonomiseen neuropatiaan liittyvien merkkien ja oireiden arvioimiseksi.

Erityisesti:

• erilaisten herkkyysarvojen arviointi (värähtelevä diapason, kosketusvanu ja kivun neulanpisto);
• syvien jännerefleksien esiintyminen / väheneminen / puuttuminen;
• mahdollisista motorisista puutteista.

Jos diabeettisen neuropatian merkit tai oireet sopivat diagnoosin vahvistamiseksi, näille potilaille tehdään tavallinen hermojohtavuustutkimus suurikaliiperisille kuiduille (rekisteröimällä aistinvaraisen potentiaalin stimulaatio suraalisen, kyynärluun ja säteittäisen hermon pinnasta sekä moottoripotentiaalista peroneaali- ja kyynärnikamahermon stimulaatio). Ne, joilla on suurikuituinen neuropatia, arvioidaan pienten kuitujen vammojen varalta:

• herätettyä potentiaalia laser;
• Kvantitatiivinen aistinvarainen testaus (QST);
• ihon biopsia.
• munuaisten doppler-ultraäänitutkimus mahdollisten munuaiskomplikaatioiden havaitsemiseen munuaistilavuuden ja resistiivisen indeksin (RRI) mittaamisen avulla.