Remodellering bij diabetische cardiovasculaire aandoeningen: genderrespons op PDE5i-remmers (RECOGITO)

DCM is nog onduidelijk en geslachtsverschillen bij baseline en een specifieke behandeling zijn niet geïndiceerd. De studie heeft tot doel DCM te karakteriseren, door moleculaire en neuro-endocriene beoordeling te meten om cardiale kinetiek te relateren. De onderzoekers zullen een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie uitvoeren bij 120 diabetespatiënten met DCM, om de geslachtsreacties op 5 maanden PDE5Ai te evalueren. De studie zal sekseverschillen in DCM-kenmerken beschrijven. Het voorgestelde onderzoek zal testen of PDE5Ai een nieuw doelwit zou kunnen worden voor antiremodelleringsgeneesmiddelen en om moleculaire routes te ontdekken die worden beïnvloed door deze klasse geneesmiddelen en een netwerk van circulerende markers voor de vroege diagnose, monitoring en behandeling van DCM.

In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat overexpressie van fosfodiësterase 5 de cGMP-waarden verlaagt en remodellering verergert. De onderzoekers bestudeerden al de effecten van 3 maanden dagelijkse remming van cGMP-hydrolyse door een fosfodiësterase 5A-remmer (PDE5i) op ​​cardiale remodellering in een cohort van asymptomatische mannen van middelbare leeftijd met diabetes mellitus type 2 (T2DM). CMR-beeldvorming onthulde dat diabetische cardiomyopathie bij deze patiënten een ontkoppeling veroorzaakte in de contractie van het linkerventrikel tussen longitudinale belasting, die wordt verminderd, en axiale rotatie van het hart, die wordt verhoogd. Gekenmerkt door DCM in vroege asymptomatische stadia bij mannen, identificeerden we twee circulerende markers, TGF-bèta en MCP-1 verhoogd en significant gerelateerd aan cardiale kinetische parameters. Vervolgens ontdekten de onderzoekers dat PDE5i op lange termijn de koppeling herstelde door torsie te verminderen en spanning te verbeteren. Het verminderde ook de verhouding van linkerventrikelmassa tot einddiastolisch volume die toeneemt in aanwezigheid van concentrische hypertrofie. Circulerende markers TGF-bèta en MCP-1 namen significant af na PDE5i vs. Placebo. Deze gegevens suggereren dat remming van fosfodiësterase 5 zou kunnen werken als een antiremodelleringsmedicijn door rechtstreeks in te werken op hartweefsel, onafhankelijk van andere secundaire vasculaire, endotheliale of metabole effecten.

Deze gegevens moeten echter worden gevalideerd op een brede steekproef, voor een langere behandelingsduur, en inclusief vrouwen, vanwege hun hoge kwetsbaarheid voor diabetische schade met een preferentiële evolutie bij chronisch hartfalen, in vergelijking met mannen die vaak ischemische complicaties hebben.

T2DM wordt ook beschouwd als een toestand van aanhoudende ontsteking die waarschijnlijk een rol speelt bij de ontwikkeling van hart- en vaatziekten. Sommige onderzoeken hebben gesuggereerd dat ontsteking het weefselherstelproces bij diabetes kan belemmeren, dat vertraagd lijkt, zonder toezicht en geassocieerd is met hogere niveaus van circulerende klassieke monocyten.

De interactie tussen angiogene cellen en het endotheel is nog steeds cruciaal voor ontstekingscellen om zich te verplaatsen en zich te vestigen in specifieke weefselplaatsen in verschillende pathologische omstandigheden. De Tie2-receptor is sterk verrijkt in het endotheel en signaleert actief vasculaire rust. Het komt ook tot uiting in een unieke subset van monocyten, Tie2 tot expressie brengende monocyten (TEM's), die als cruciaal worden beschouwd voor weefselremodellering en -herstel. Tie2 wordt gestimuleerd door angiopoëtine-1 (Ang1), een eiwit dat wordt uitgescheiden door peri-endotheliale cellen en bloedplaatjes. In de context van ontsteking remt een paraloog van Ang1 genaamd Ang2 competitief Tie2, de normale endotheelcelfunctie hangt gedeeltelijk af van een strak gereguleerd evenwicht tussen Ang1 en Ang2. Er zijn aanwijzingen voor deregulering van angiopoëtine T2DM.

Verschillende onderzoeken tonen aan dat PDE5-remmers cardioprotectieve effecten hebben bij verschillende aandoeningen, met name bij diabetes. PDE5 vermindert circulerende inflammatoire cytokines, beschermt tegen weefselbeschadiging, oefent een ontstekingsremmende respons uit, behoudt de endotheelcelfunctie en verhoogt angiogene mediatoren, waaronder Ang1 in muismodellen. De PDE5is verbetert ook het metabolisme en deze effecten worden uitgebreid naar de vetweefselfunctie.

Een andere diabetische complicatie is Diabetische polyneuropathie (DPN). DPN wordt gekenmerkt door verlies en degeneratie van neuronen, Schwann-cellen en neuronale vezels, wat resulteert in vertraging van zenuwgeleidingssnelheden.

cGMP is betrokken bij de regulatie van vele neurale functies, waaronder neurotransmissie, potentiëring op lange termijn, genexpressie en zelfs neurotoxiciteit en neurodegeneratie. Hyperglykemie reguleert PDE-5 in Schwann-cellen en vermindert hun proliferatie en migratie. Schwann-cellen spelen een belangrijke rol bij het regenereren van het perifere zenuwstelsel door hun vermogen om tal van factoren te prolifereren, migreren en afscheiden die zenuwregeneratie regelen. Verminderde proliferatie van Schwann-cellen is ook aangetoond in zowel menselijke als experimentele modellen van diabetes. Daarom onderdrukt verlaging van cGMP-niveaus door hyperglycemie de proliferatie en migratie van Schwann-cellen. Verhoging van cGMP door blokkering van PDE5 met sildenafil heeft het effect van hyperglykemie op Schwann-cellen bij muizen volledig opgeheven en omgekeerd.

Deze veranderingen gaan gepaard met verandering in serum neurotrope factoren die getuigen zijn van actieve remodellering en regeneratie op neuronaal niveau. Veel studies bij diabetische muizen toonden aan dat cGMP Schwann-cellen induceert om zenuwgroeifactor (NGF), neurotrope 3 (NT3) en BDNF te synthetiseren.

Een derde van de diabetespatiënten lijdt aan diabetische nefropathie (DN), een belangrijke oorzaak van terminale nierziekte. Tot op heden blijft een effectieve behandeling bij het stoppen of omkeren van de natuurlijke progressie van DN onzeker. De pathofysiologie is multifactorieel en de betrokken moleculaire routes zijn complex. Glomerulaire endotheelcelbeschadiging speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling en progressie van diabetische nierziekte, die wordt beschouwd als het resultaat van convergerende hemodynamische en metabole beschadigingen.

In de nieren komt PDE5 tot expressie in de glomeruli, mesangiale cellen, corticale tubuli, het binnenste medullaire verzamelkanaal en speelt het een cruciale rol bij de regulatie van de uitscheidingsfunctie. Bij diabetes is de glomerulaire cGMP-productie verminderd, de PDE5-activiteit verhoogd en veranderingen in de cGMP-NO-route leiden tot een stijging van de intraglomerulaire druk.

PDE5-remmers kunnen een actieve rol spelen bij de behandeling van DN door glomerulosclerose en proteïnurie te verminderen en vasculaire ontsteking en het aantal podocyten te verbeteren in experimentele diabetesmodellen. Deze bevindingen, samen met de modulatie van inflammatoire en angiogene mediatoren, en endotheliale functie in muizen- en menselijke modellen, ondersteunen het gebruik van PDE5i om complicaties van de diabetische nier te voorkomen. Het is intrigerend dat sildenafil, een krachtige PDE5i, ook in verband werd gebracht met een verbeterde nierfunctie bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie en bij patiënten met diabetes type 2 (T2DM).

We veronderstellen dat:

• er zijn geslachtsverschillen in de hermodellering van het linkerventrikelmyocard van T2DM-patiënten die detecteerbaar zijn met tagged-CMR in termen van myocardspanning en ventriculaire torsie;
• geslachtsgerelateerde kenmerken bepalen verschillende cardiale respons op PDE5i-behandeling gedetecteerd door veranderingen in ventriculaire contractiliteit (belasting en torsie op tagged-CMR);
• neuro-endocrien (bijv. natriuretische peptiden), metabole markers, chemokinen, circulerende en cellulaire angiogenese-mediatoren zouden die asymptomatische patiënten kunnen identificeren die het grootste risico lopen op het ontwikkelen van diabetische complicaties (cardiomyopathie, neuropathie, nefropathie);
• neuro-endocrien (bijv. natriuretische peptiden), metabole markers, chemokinen, circulerende en cellulaire angiogenese-mediatoren die de respons op behandeling met PDE5i en de evolutie van diabetische complicaties kunnen voorspellen;
• chronische behandeling met PDE5i zou neurologische diabetische schade kunnen herstellen of stoppen;
• chronische behandeling met PDE5i zou nierdiabetische schade kunnen herstellen of stoppen.

De doelstellingen van de studie zijn:

Karakterisering van geslachtsverschillen bij DCM-remodellering door middel van een cluster van biomarkers die indicatief zijn voor het stadium van de ziekte en CMR-kwantificering van kinetische parameters (myocardiale belasting, ventriculaire torsie), hoeveelheid fibrose (T1-mapping-techniek).

Kwantificering van een cluster van biomarkers die ziekteprogressie voorspellen: metabole en neuro-endocriene markers, pro-fibrotische en pro-inflammatoire circulerende chemokines.

Evaluatie van geslachtsverschillen in het anti-remodelleringseffect van PDE5A-remming bij T2DM-patiënten De onderzoekers zullen een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie uitvoeren bij 120 patiënten (vrouwen en mannen) met T2DM en diabetische cardiomyopathie. Patiënten zullen worden gerandomiseerd naar behandeling met PDE5Ai 20 mg / dag of placebo gedurende 5 opeenvolgende maanden.

De uitkomsten worden voor en 1 en 5 maanden na de therapie geëvalueerd.

Cardiovasculaire, endotheliale en metabole indices en markers voor oxidatieve stress zullen bij alle patiënten worden geëvalueerd en gerelateerd aan CMR-cardiale kinetische en metabolische parameters en fibrose om het volgende te identificeren:

• geslachtsverschillen in kinetische parameters van linkerventrikel (einddiastolisch volume, eindsystolisch volume, slagvolume, wandbewegingsscore-index, myocardspanning, torsiehoek, terugslagsnelheid met samentrekkingsdynamiek);
• veranderingen in de vervangingshoeveelheid van myocardfibrose (globale contrastversterkte T1-relaxatietijd, percentage van het myocardoppervlak, gekwantificeerd door T1-mapping-techniek);

Diagnostische procedures omvatten:

• lichamelijk onderzoek met meting van antropometrische parameters (gewicht, middelomtrek, heupomtrek) en vitale functies (bloeddruk, hartslag);
• bloedafname voor het beoordelen van glucose- en vetmetabolisme, lever-, nier-, hematopoëtische en stollingsfunctie, schildklier- en androgeenhormonen, ontstekingsparameters (cytokines, monocytensubpopulaties);
• kwantificering van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) subpopulaties door flowcytometrie;
• Beoordeling van circulerende en cellulaire angiogenese-mediatoren (angiogene factoren; cytokines, receptoren en andere angiogene factoren) door qRT-PCR en ELISA;
• SF36, FSFI (bij vrouwen), IEFF e IPSS (bij mannen) vragenlijsten, vragenlijst voor infectieziekten;
• cardiaal onderzoek, elektrocardiogram en standaard 2D-echocardiografie met Tissue Doppler Imaging voor beoordeling van de diastolische functie en speckle-tracking voor meting van de cardiale kinetiek;
• beoordeling van de lichaamssamenstelling door een DEXA-scan van het hele lichaam;
• magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) met contrastversterkte cardiale tagging voor het evalueren van kinetische parameters (torsie) en T1-mapping voor het beoordelen van cardiale fibrose;

Neurologisch onderzoek om tekenen en symptomen gerelateerd aan polyneuropathie en autonome neuropathie te beoordelen.

Concreet:

• evaluatie van verschillende gevoeligheid (diapason voor vibratie, watten voor aanraking en speldenprik voor pijn);
• aanwezigheid / vermindering / afwezigheid van diepe peesreflexen;
• eventuele motorische tekorten.

Als tekenen of symptomen consistent zijn met diabetische neuropathie, om de diagnose te bevestigen, zullen deze patiënten een standaard zenuwgeleidingsonderzoek ondergaan voor de vezels van groot kaliber (door registratie van sensorische potentiële stimulatie van het surale, ulnaire en radiale zenuwoppervlak, en motorisch potentieel stimulatie van de nervus peroneus en ulnaris). Degenen met grote vezelneuropathie zullen worden beoordeeld op letsels aan kleine vezels met:

• evoked potentials-laser;
• Kwantitatieve Sensorische Testen (QST);
• huid biopsie.
• renale doppler-echografie voor de detectie van mogelijke niercomplicaties door metingen van het niervolume en de weerstandsindex (RRI).