Ombyggnad vid diabeteskardiomapati: genusrespons på PDE5i-hämmare (RECOGITO)

DCM är ännu oklart och könsskillnader vid baslinjen och en specifik behandling har inte indikerats. Studien syftar till att karakterisera DCM, mäta molekylär och neuroendokrina bedömningar för att relatera hjärtkinetik. Utredarna kommer att utföra en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie med 120 diabetespatienter med DCM för att utvärdera genussvar på 5 månaders PDE5Ai. Studien kommer att beskriva könsskillnader i DCM-funktioner. Den föreslagna forskningen kommer att testa om PDE5Ai skulle kunna bli ett nytt mål för antiremodeling-läkemedel och för att upptäcka en molekylär väg som påverkas av denna klass av läkemedel och ett nätverk av cirkulerande markörer för tidig diagnos, övervakning och behandling av DCM.

In vitro-studier har visat att fosfodiesteras 5-överuttryck minskar cGMP-nivåer och förvärrar ombyggnad. Utredarna har redan studerat effekterna av 3-månaders daglig hämning av cGMP-hydrolys genom en fosfodiesteras 5A-hämmare (PDE5i) på hjärtremodellering i en kohort av asymtomatiska medelålders män med typ 2-diabetes mellitus (T2DM). CMR-avbildning avslöjade att diabetisk kardiomyopati hos dessa patienter gav en frånkoppling i vänsterkammarkontraktionen mellan longitudinell belastning, som minskar, och hjärtaxiell rotation, som ökar. Karakteriserad DCM i tidiga asymtomatiska stadier hos män, identifierade vi två cirkulerande markörer, TGF-beta och MCP-1 ökade och signifikant relaterade till hjärtkinetiska parametrar. Sedan fann utredarna att långvarig PDE5i återställde kopplingen genom att minska vridningen och förbättra belastningen. Det minskade också förhållandet mellan vänster ventrikulär massa och slutdiastolisk volym som ökas i närvaro av koncentrisk hypertrofi. Cirkulerande markörer TGF-beta och MCP-1, minskade signifikant efter PDE5i jämfört med placebo. Dessa data tyder på att fosfodiesteras 5-hämning skulle kunna fungera som ett läkemedel mot remodellering genom att verka direkt på hjärtvävnaden, oberoende av andra sekundära vaskulära, endotel- eller metabola effekter.

Dessa data måste dock valideras på ett brett urval, för en längre behandlingsperiod, och inklusive kvinnor, på grund av deras höga sårbarhet för diabetisk skada med preferentiell utveckling vid kronisk hjärtsvikt, jämfört med män som ofta har ischemiska komplikationer.

T2DM anses också vara ett tillstånd av ihållande inflammation som sannolikt spelar en roll i utvecklingen av hjärt-kärlsjukdom. Vissa studier har föreslagit att inflammation kan försämra vävnadsreparationsprocessen vid diabetes, som verkar försenad, oövervakad och associerad med högre nivåer av cirkulerande klassiska monocyter.

Interaktionen mellan angiogena celler och endotelet är fortfarande avgörande för att inflammatoriska celler ska kunna röra sig och hem i specifika vävnadsställen under olika patologiska tillstånd. Tie2-receptorn är starkt berikad i endotelet och signalerar aktivt vaskulär vila. Det uttrycks också av en unik undergrupp av monocyter, Tie2-uttryckande monocyter (TEMs), som har ansetts vara avgörande för vävnadsremodellering och reparation. Tie2 stimuleras av angiopoietin-1 (Ang1), ett protein som utsöndras av peri-endotelceller och blodplättar. I samband med inflammation, en paralog av Ang1 som kallas Ang2 hämmar konkurrenskraftigt Tie2, normal endotelcellsfunktion beror delvis på en hårt reglerad balans mellan Ang1 och Ang2. Det finns bevis för angiopoietinavreglering T2DM.

Flera studier visar att PDE5-hämmare har kardioprotektiva effekter vid olika tillstånd, särskilt vid diabetes. PDE5 reducerar cirkulerande inflammatoriska cytokiner, skyddar mot vävnadsskador, utövar ett antiinflammatoriskt svar, bevarar endotelcellsfunktion och ökar angiogena mediatorer, inklusive Ang1 i musmodeller. PDE5is förbättrar också ämnesomsättningen och dessa effekter utvidgas till fettvävnadsfunktionen.

En annan diabetisk komplikation är diabetisk polyneuropati (DPN). DPN kännetecknas av förlust och degenerering av neuroner, Schwann-celler och neuronala fibrer, vilket resulterar i att nervledningshastigheterna minskar.

cGMP är involverat i regleringen av många neurala funktioner, inklusive neurotransmission, långsiktig potentiering, genuttryck och till och med neurotoxicitet och neurodegeneration. Hyperglykemi uppreglerar PDE-5 i Schwann-celler och minskar deras proliferation och migration. Schwann-celler spelar en viktig roll för att regenerera det perifera nervsystemet genom sin förmåga att föröka sig, migrera och utsöndra många faktorer som styr nervregenerering. Minskad proliferation av Schwann-celler har också visats i både humana och experimentella modeller av diabetes. Därför undertrycker minskning av cGMP-nivåer genom hyperglykemi Schwann-cellproliferation och migration. Förhöjning av cGMP genom blockering av PDE5 med sildenafil avskaffades helt och vänder effekten av hyperglykemi på Schwann-celler hos möss.

Dessa förändringar åtföljs av förändringar i serum neurotropa faktorer som vittnar om aktiv ombyggnad och regenerering på neuronal nivå. Många studier på diabetiska möss visade att cGMP inducerar Schwann-celler att syntetisera nervtillväxtfaktor (NGF), neurotropic 3 (NT3) och BDNF.

En tredjedel av diabetespatienterna lider av diabetisk nefropati (DN), en ledande orsak till njursjukdom i slutstadiet. Hittills är effektiv behandling för att stoppa eller vända den naturliga utvecklingen av DN fortfarande osäker. Patofysiologin är multifaktoriell och de involverade molekylvägarna är komplexa. Glomerulär endotelcellskada spelar en viktig roll i utvecklingen och progressionen av diabetisk njursjukdom, som anses vara resultatet av konvergerande hemodynamiska och metaboliska förolämpningar.

I njurarna uttrycks PDE5 i glomeruli, mesangialceller, kortikala tubuli, inre märgsamlingskanal och spelar en avgörande roll i regleringen av utsöndringsfunktionen. Vid diabetes minskar produktionen av glomerulär cGMP, PDE5-aktiviteten ökas och förändringar i cGMP-NO-vägen leder till en ökning av det intraglomerulära trycket.

PDE5-hämmare kan ha en aktiv roll i hanteringen av DN genom att minska glomeruloskleros och proteinuri och förbättra vaskulär inflammation och podocytantal i experimentella diabetesmodeller. Dessa fynd, tillsammans med moduleringen av inflammatoriska och angiogena mediatorer, och endotelfunktion i murina och mänskliga modeller, stödjer användningen av PDE5i för att förhindra komplikationer av den diabetiska njuren. Intressant nog var sildenafil, en potent PDE5i, också associerad med förbättrad njurfunktion hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni och hos patienter med typ-2 diabetes (T2DM).

Vi antar att:

• det finns könsskillnader i vänsterkammarmyokardombyggnad av T2DM-patienter som kan detekteras med taggad CMR vad gäller myokardbelastning och kammartorsion;
• könsrelaterade egenskaper bestämmer olika hjärtsvar på PDE5i-behandling som upptäcks av förändringar i ventrikulär kontraktilitet (belastning och vridning på taggat CMR);
• neuroendokrina (t.ex. natriuretiska peptider), metaboliska markörer, kemokiner, cirkulerande och cellulära angiogenesmediatorer kan identifiera de asymtomatiska patienter som löper störst risk att utveckla diabetiska komplikationer (kardiomyopati, neuropati, nefropati);
• neuroendokrina (t.ex. natriuretiska peptider), metaboliska markörer, kemokiner, cirkulerande och cellulära angiogenesmediatorer som kan förutsäga svar på behandling med PDE5i och utvecklingen av diabetiska komplikationer;
• kronisk behandling med PDE5i kan återställa eller stänga ner neurologiska diabetikerskador;
• kronisk behandling med PDE5i kan återställa eller stänga av njurskada vid diabetes.

Målen med studien är:

Karakterisering av könsskillnader vid DCM-ombyggnad genom ett kluster av biomarkörer som indikerar sjukdomsstadiet och CMR-kvantifiering av kinetiska parametrar (myokardiell stam, ventrikulär torsion), fibrosmängd (T1-kartläggningsteknik).

Kvantifiering av ett kluster av biomarkörer som förutsäger sjukdomsprogression: metaboliska och neuroendokrina markörer, pro-fibrotiska och pro-inflammatoriska cirkulerande kemokiner.

Utvärdering av könsskillnader i anti-remodelleringseffekten av PDE5A-hämning hos T2DM-patienter. Utredarna kommer att utföra en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie med 120 patienter (kvinnor och män) med T2DM och diabetisk kardiomyopati. Patienterna kommer att randomiseras till behandling med PDE5Ai 20 mg/dag eller placebo under 5 månader i följd.

Resultaten kommer att utvärderas före och 1 och 5 månader efter behandlingen.

Kardiovaskulära, endoteliala och metabola index och oxidativ stressmarkörer kommer att utvärderas hos alla patienter och relateras till CMR-hjärtkinetiska och metabola parametrar och fibros för att identifiera:

• könsskillnader i kinetiska parametrar för vänster kammare (enddiastolisk volym, slutsystolisk volym, slagvolym, väggrörelsepoängindex, myokardiell töjning, torsionsvinkel, rekylhastighet med kontraktionsdynamik);
• förändringar i mängden myokardfibrosersättning (global kontrastförstärkt T1-avslappningstid, procentandel av myokardial yta, kvantifierad med T1-kartläggningsteknik);

Diagnostiska procedurer kommer att omfatta:

• fysisk undersökning med mätning av antropometriska parametrar (vikt, midjemått, höftomkrets) och vitala tecken (blodtryck, hjärtfrekvens);
• blodprovstagning för bedömning av glukos- och lipidmetabolism, lever-, njur-, hematopoetisk och koagulativ funktion, sköldkörtel- och androgenhormoner, inflammatoriska parametrar (cytokiner, monocytsubpopulationer);
• kvantifiering av subpopulationer av perifera mononukleära blodceller (PBMC) genom flödescytometri;
• Utvärdering av cirkulerande och cellulära angiogenesmediatorer (angiogena faktorer; cytokiner, receptorer och andra angiogena faktorer) genom qRT-PCR och ELISA;
• SF36, FSFI (hos kvinnor), IEFF e IPSS (i män) frågeformulär, Infectious Diseases Questionnaire;
• hjärtundersökning, elektrokardiogram och standard 2-D ekokardiografi med vävnadsdoppleravbildning för diastolisk funktionsbedömning och fläckspårning för mätning av hjärtkinetik;
• bedömning av kroppssammansättning genom en DEXA-skanning av hela kroppen;
• magnetisk resonanstomografi (MRT) med kontrastförstärkt hjärttaggning för att utvärdera kinetiska parametrar (torsion) och T1-kartläggning för att bedöma hjärtfibros;

Neurologisk undersökning för att bedöma tecken och symtom relaterade till polyneuropati och autonom neuropati.

Specifikt:

• utvärdering av olika känslighet (diapason för vibration, bomullsull för beröring och nålstick för smärta);
• närvaro / minskning / frånvaro av djupa senreflexer;
• eventuella motoriska underskott.

Om några tecken eller symtom som överensstämmer med diabetisk neuropati, för att diagnosen bekräftar, kommer dessa patienter att genomgå en standard nervledningsstudie för fibrerna med stor kaliber (genom registrering av sensorisk potentialstimulering från sural, ulnar och radiell nervyta, och motorisk potential stimulering från peroneal och ulnar nerv). De med storfiberneuropati kommer att utvärderas för skador på små kaliberfibrer med:

• laser för framkallade potentialer;
• Kvantitativ sensorisk testning (QST);
• hudbiopsi.
• njur-doppler-ultraljud för att upptäcka möjliga njurkomplikationer genom mätningar av njurvolym och resistivt index (RRI).