당뇨병성 심장병증의 리모델링: PDE5i 억제제에 대한 성별 반응 (RECOGITO)

DCM은 아직 불분명하며 기준선에서의 성별 차이와 특정 치료가 표시되지 않았습니다. 이 연구는 심장 운동과 관련된 분자 및 신경 내분비 평가를 측정하여 DCM을 특성화하는 것을 목표로 합니다. 연구자들은 5개월 간의 PDE5Ai에 대한 성별 반응을 평가하기 위해 DCM이 있는 120명의 당뇨병 환자를 등록하는 무작위, 위약 대조, 이중 맹검 연구를 수행할 것입니다. 이 연구는 DCM 기능의 성별 차이를 설명합니다. 제안된 연구는 PDE5Ai가 항개조 약물의 새로운 표적이 될 수 있는지 여부를 테스트하고 이 약물 종류에 의해 영향을 받는 분자 경로와 DCM의 조기 진단, 모니터링 및 치료를 위한 순환 마커 네트워크를 발견할 것입니다.

체외 연구에서 포스포디에스테라제 5 과발현이 cGMP 수준을 감소시키고 리모델링을 악화시키는 것으로 나타났습니다. 연구자들은 이미 2형 당뇨병(T2DM)을 가진 무증상 중년 남성의 코호트에서 심장 리모델링에 대한 포스포디에스테라제 5A 억제제(PDE5i)를 통한 cGMP 가수분해의 3개월 일일 억제 효과를 연구했습니다. CMR 영상은 이 환자들에서 당뇨병성 심근병증이 감소된 세로 변형과 증가된 심장 축 회전 사이의 좌심실 수축에서 커플 링을 생성하지 않음을 보여주었습니다. 남성의 초기 무증상 단계에서 특성화된 DCM, 우리는 두 개의 순환 마커, TGF-베타 및 MCP-1이 증가하고 심장 운동 매개변수와 크게 관련되어 있음을 확인했습니다. 그런 다음 조사관은 장기 PDE5i가 비틀림을 줄이고 변형을 개선하여 결합을 복원했음을 발견했습니다. 또한 구심성 비대증이 있을 때 증가하는 이완기 말 부피에 대한 좌심실 질량의 비율을 감소시켰습니다. 순환 표지자 TGF-베타 및 MCP-1은 PDE5i 대 위약 투여 후 유의미하게 감소했습니다. 이러한 데이터는 포스포디에스테라아제 5 억제가 다른 이차 혈관, 내피 또는 대사 효과와 독립적으로 심장 조직에 직접 작용하여 항개조 약물로 작용할 수 있음을 시사합니다.

그러나 이러한 데이터는 허혈성 합병증이 자주 발생하는 남성에 비해 만성 심부전이 우선적으로 진행되는 당뇨병 손상에 대한 취약성이 높기 때문에 여성을 포함하여 더 긴 치료 기간 동안 광범위한 표본에서 검증되어야 합니다.

T2DM은 또한 심혈관 질환 발생에 역할을 할 가능성이 있는 지속적인 염증 상태로 간주됩니다. 일부 연구에서는 염증이 당뇨병의 조직 복구 과정을 손상시킬 수 있다고 제안했는데, 이는 지연되고 감독되지 않으며 더 높은 수준의 순환하는 고전적 단핵구와 관련이 있는 것으로 보입니다.

혈관신생 세포와 내피 사이의 상호작용은 염증 세포가 다양한 병리학적 조건에서 특정 조직 부위로 이동하고 집으로 돌아가는 데 여전히 중요합니다. Tie2 수용체는 내피가 매우 풍부하며 혈관 정지 신호를 적극적으로 보냅니다. 그것은 또한 단핵구의 고유한 하위 집합인 Tie2-발현 단핵구(TEM)에 의해 발현되며, 이는 조직 리모델링 및 복구에 중요한 것으로 간주됩니다. Tie2는 내피 세포와 혈소판에서 분비되는 단백질인 안지오포이에틴-1(Ang1)에 의해 자극됩니다. 염증의 맥락에서, Ang2라고 불리는 Ang1의 파라로그는 Tie2를 경쟁적으로 억제하며, 정상적인 내피세포 기능은 부분적으로 Ang1과 Ang2 사이의 엄격하게 조절된 균형에 의존합니다. 안지오포이에틴 조절 완화 T2DM의 증거가 있습니다.

여러 연구에서 PDE5 억제제가 다양한 조건, 특히 당뇨병에서 심장 보호 효과가 있음을 보여줍니다. PDE5는 순환하는 염증성 사이토카인을 감소시키고, 조직 손상으로부터 보호하며, 항염증 반응을 발휘하고, 내피 세포 기능을 보존하고, 마우스 모델에서 Ang1을 비롯한 혈관신생 매개체를 증가시킵니다. PDE5is는 또한 신진대사를 개선하고 이러한 효과는 지방 조직 기능으로 확장됩니다.

또 다른 당뇨병 합병증은 당뇨병성 다발신경병증(DPN)입니다. DPN은 뉴런, 슈반 세포 및 신경 섬유의 손실 및 변성으로 인해 신경 전도 속도가 느려지는 것이 특징입니다.

cGMP는 신경전달, 장기간 증강, 유전자 발현, 심지어 신경독성 및 신경변성을 포함한 많은 신경 기능의 조절에 관여합니다. 고혈당증은 Schwann 세포에서 PDE-5를 상향 조절하고 이들의 증식과 이동을 감소시킵니다. 슈반 세포는 신경 재생을 제어하는 ​​수많은 인자를 증식, 이동 및 분비하는 능력으로 말초 신경계 재생에 중요한 역할을 합니다. Schwann 세포의 감소된 증식은 또한 당뇨병의 인간 모델과 실험 모델 모두에서 입증되었습니다. 따라서 고혈당증에 의한 cGMP 수준의 감소는 슈반 세포 증식 및 이동을 억제합니다. 실데나필로 PDE5를 차단하여 cGMP를 상승시키면 마우스의 슈반 세포에 대한 고혈당증 효과가 완전히 제거되고 역전됩니다.

이러한 변화는 뉴런 수준에서 활성 리모델링 및 재생의 증인인 혈청 신경영양 인자의 변화를 동반합니다. 당뇨병 마우스에 대한 많은 연구에서 cGMP가 Schwann 세포를 유도하여 신경 성장 인자(NGF), 뉴로트로픽 3(NT3) 및 BDNF를 합성하는 것으로 나타났습니다.

당뇨병 환자의 1/3은 말기 신장 질환의 주요 원인인 당뇨병성 신병증(DN)을 앓고 있습니다. 현재까지 DN의 자연적 진행을 멈추거나 역전시키는 효과적인 치료는 불확실합니다. 병리생리학은 다인성이며 관련 분자 경로는 복잡합니다. 사구체 내피 세포 손상은 혈역학 및 대사 모욕의 수렴 결과로 간주되는 당뇨병성 신장 질환의 발생 및 진행에 중요한 역할을 합니다.

신장에서 PDE5는 사구체, 메산지움 세포, 피질 세뇨관, 내부 수질 집합관에서 발현되며 배설 기능 조절에 중요한 역할을 합니다. 당뇨병에서는 사구체 cGMP 생산이 감소하고 PDE5 활성이 증가하며 cGMP-NO 경로의 변화로 인해 사구체 내압이 상승합니다.

PDE5 억제제는 실험적인 당뇨병 모델에서 사구체 경화증 및 단백뇨를 감소시키고 혈관 염증 및 족세포 수를 개선함으로써 DN 관리에 적극적인 역할을 할 수 있습니다. 이러한 발견은 염증 및 혈관신생 매개체의 조절, 뮤린 및 인간 모델의 내피 기능과 함께 당뇨병성 신장의 합병증을 예방하기 위한 PDE5i의 사용을 뒷받침합니다. 흥미롭게도 강력한 PDE5i인 실데나필은 폐동맥 고혈압 환자와 제2형 당뇨병(T2DM) 환자의 신장 기능 개선과도 관련이 있었습니다.

다음과 같은 가설을 세웁니다.

• 심근 변형 및 심실 비틀림 측면에서 태그 CMR로 감지할 수 있는 T2DM 환자의 좌심실 심근 리모델링에 성별 차이가 있습니다.
• 성별 관련 기능은 심실 수축의 변화(태그 CMR의 변형 및 비틀림)에 의해 감지된 PDE5i 치료에 대한 다른 심장 반응을 결정합니다.
• 신경내분비(예: 나트륨이뇨 펩티드), 대사 마커, 케모카인, 순환 및 세포 혈관신생 매개체는 당뇨병 합병증(심근병증, 신경병증, 신장병증)이 발생할 위험이 가장 큰 무증상 환자를 식별할 수 있습니다.
• 신경내분비(예: 나트륨 이뇨 펩티드), 대사 마커, 케모카인, PDE5i 치료에 대한 반응 및 당뇨병 합병증의 진행을 예측할 수 있는 순환 및 세포 혈관신생 매개체;
• PDE5i를 사용한 만성 치료는 신경학적 당뇨병 손상을 회복시키거나 중단시킬 수 있습니다.
• PDE5i를 사용한 만성 치료는 신장 당뇨병 손상을 회복시키거나 중단시킬 수 있습니다.

연구의 목적은 다음과 같습니다.

질병의 단계를 나타내는 바이오마커 클러스터와 운동 매개변수(심근 변형, 심실 비틀림), 섬유증 양(T1 매핑 기술)의 CMR 정량화를 통해 DCM 리모델링의 성별 차이 특성화.

질병 진행을 예측하는 바이오마커 클러스터의 정량화: 대사 및 신경내분비 마커, 프로-섬유화 및 프로-염증 순환 케모카인.

T2DM 환자에서 PDE5A 억제의 항개조 효과에 대한 성별 차이 평가 조사관은 T2DM 및 당뇨병성 심근병증이 있는 120명의 환자(여성 및 남성)를 등록하는 무작위, 위약 대조, 이중 맹검 연구를 수행할 것입니다. 환자는 연속 5개월 동안 PDE5Ai 20mg/일 또는 위약 치료에 무작위 배정됩니다.

결과는 치료 전과 치료 후 1개월 및 5개월 후에 평가됩니다.

심혈관, 내피 및 대사 지수, 산화 스트레스 마커는 모든 환자에서 평가되며 다음을 확인하기 위해 CMR 심장 운동 및 대사 매개변수 및 섬유증과 관련됩니다.

• 좌심실 운동 매개변수의 성별 차이(이완기말 용적, 수축기말 용적, 뇌졸중 용적, 벽 운동 점수 지수, 심근 긴장도, 비틀림 각도, 수축 동역학에 따른 반동 속도);
• 심근 섬유증 대체량의 변화(글로벌 조영제 강화 T1 이완 시간, 심근 표면적의 백분율, T1 매핑 기술로 정량화);

진단 절차에는 다음이 포함됩니다.

• 신체 측정 파라미터(체중, 허리 둘레, 엉덩이 둘레) 및 활력 징후(혈압, 심박수) 측정을 통한 신체 검사;
• 포도당 및 지질 대사, 간, 신장, 조혈 및 응고 기능, 갑상선 및 안드로겐 호르몬, 염증 매개변수(사이토카인, 단핵구 하위 집단)를 평가하기 위한 혈액 샘플링;
• 유동 세포측정법에 의한 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 하위 집단의 정량화;
• qRT-PCR 및 ELISA에 의한 순환 및 세포 혈관신생 매개체 평가(혈관신생 인자; 사이토카인, 수용체 및 기타 혈관신생 인자);
• SF36, FSFI(여성), IEFF e IPSS(남성) 설문지, 전염병 설문지;
• 확장기 기능 평가를 위한 조직 도플러 이미징을 사용한 심장 검사, 심전도 및 표준 2-D 심초음파 검사 및 심장 동역학 측정을 위한 반점 추적;
• 전신 DEXA 스캔에 의한 체성분 평가;
• 동역학 매개변수(비틀림)를 평가하기 위한 조영 강화 심장 태깅 및 심장 섬유증 평가를 위한 T1 매핑을 사용한 자기 공명 영상(MRI);

다발신경병증 및 자율신경병증과 관련된 징후 및 증상을 평가하기 위한 신경학적 검사.

구체적으로:

• 다양한 민감도 평가(진동에 대한 diapason, 촉각에 대한 면모 및 통증에 대한 바늘 찌르기);
• 깊은 힘줄 반사의 존재/감소/부재;
• 모든 모터 적자.

당뇨병성 신경병증과 일치하는 징후 또는 증상이 있는 경우 진단을 확인하기 위해 이러한 환자는 대구경 섬유에 대한 표준 신경 전도 연구(비골, 척골 및 요골 신경 표면의 감각 전위 자극 및 운동 전위의 등록을 통해)를 받게 됩니다. peroneal 및 ulnar 신경에서 자극). 큰 섬유 신경병증이 있는 사람은 다음과 같은 소구경 섬유 손상에 대해 평가됩니다.

• 유발 전위 레이저;
• 정량적 관능 검사(QST);
• 피부 생검.
• 신장 용적 및 저항 지수(RRI) 측정을 통해 가능한 신장 합병증을 감지하기 위한 신장 도플러 초음파촬영.