Remodeling i diabetisk kardiomapati: kønsreaktion på PDE5i-hæmmere (RECOGITO)

DCM er endnu uklart, og kønsforskelle ved baseline og en specifik behandling er ikke blevet indiceret. Undersøgelsen har til formål at karakterisere DCM, måling af molekylær og neuroendokrin vurdering for at relatere hjertekinetik. Efterforskerne vil udføre et randomiseret, placebo-kontrolleret, dobbelt-blindt studie med 120 diabetespatienter med DCM, for at evaluere kønsrespons på 5 måneders PDE5Ai. Undersøgelsen vil beskrive kønsforskelle i DCM-funktioner. Den foreslåede forskning vil teste, om PDE5Ai kan blive et nyt mål for antiremodeling-lægemidler og for at opdage en molekylær vej påvirket af denne klasse af lægemidler og et netværk af cirkulerende markører til tidlig diagnose, overvågning og behandling af DCM.

In vitro undersøgelser har vist, at phosphodiesterase 5-overekspression reducerer cGMP-niveauer og forværrer ombygning. Forskerne har allerede undersøgt virkningerne af 3-måneders daglig hæmning af cGMP-hydrolyse gennem en phosphodiesterase 5A-hæmmer (PDE5i) på hjerteombygning i en kohorte af asymptomatiske, midaldrende mænd med type 2-diabetes mellitus (T2DM). CMR-billeddannelse afslørede, at diabetisk kardiomyopati hos disse patienter frembragte en afkobling i venstre ventrikelkontraktion mellem langsgående belastning, som er reduceret, og hjerteaksial rotation, som er øget. Karakteriseret DCM på tidlige asymptomatiske stadier hos mænd identificerede vi to cirkulerende markører, TGF-beta og MCP-1 øget og signifikant relateret til hjertekinetiske parametre. Derefter fandt efterforskerne ud af, at langsigtet PDE5i genoprettede koblingen ved at reducere torsion og forbedre belastningen. Det reducerede også forholdet mellem venstre ventrikulær masse og slutdiastolisk volumen, der øges i nærvær af koncentrisk hypertrofi. Cirkulerende markører TGF-beta og MCP-1 faldt signifikant efter PDE5i vs. Placebo. Disse data tyder på, at phosphodiesterase 5-hæmning kunne fungere som et antiremodeling-lægemiddel ved at virke direkte på hjertevæv, uafhængigt af andre sekundære vaskulære, endotel- eller metaboliske effekter.

Disse data skal dog valideres på en bred prøve for en længere behandlingsvarighed og inklusive kvinder på grund af deres høje sårbarhed over for diabetiske skader med præferenceudvikling i kronisk hjertesvigt sammenlignet med mænd, der ofte har iskæmiske komplikationer.

T2DM betragtes også som en tilstand af vedvarende inflammation, der sandsynligvis spiller en rolle i udviklingen af ​​hjerte-kar-sygdomme. Nogle undersøgelser har antydet, at inflammation kan forringe vævsreparationsprocessen ved diabetes, som forekommer forsinket, uden opsyn og forbundet med højere niveauer af cirkulerende klassiske monocytter.

Interaktionen mellem angiogene celler og endotelet er stadig kritisk for, at inflammatoriske celler kan bevæge sig og hjem i specifikke vævssteder under forskellige patologiske tilstande. Tie2-receptoren er stærkt beriget i endotelet og signalerer aktivt vaskulær hvile. Det udtrykkes også af i en unik undergruppe af monocytter, Tie2-udtrykkende monocytter (TEM'er), som er blevet anset for at være afgørende for vævsomdannelse og reparation. Tie2 stimuleres af angiopoietin-1 (Ang1), et protein, der udskilles af peri-endotelceller og blodplader. I forbindelse med inflammation hæmmer en paralog af Ang1 kaldet Ang2 konkurrencedygtigt Tie2, normal endotelcellefunktion afhænger delvist af en stramt reguleret balance mellem Ang1 og Ang2. Der er tegn på angiopoietin deregulering T2DM.

Adskillige undersøgelser viser, at PDE5-hæmmere har kardiobeskyttende virkninger under forskellige tilstande, især i diabetes. PDE5 reducerer cirkulerende inflammatoriske cytokiner, beskytter mod vævsskade, udøver en anti-inflammatorisk respons, bevarer endotelcellefunktionen og øger angiogene mediatorer, herunder Ang1 i musemodeller. PDE5is forbedrer også stofskiftet, og disse virkninger udvides til fedtvævsfunktionen.

En anden diabetisk komplikation er diabetisk polyneuropati (DPN). DPN er kendetegnet ved tab og degeneration af neuroner, Schwann-celler og neuronfibre, hvilket resulterer i nedsættelse af nerveledningshastigheder.

cGMP er involveret i reguleringen af ​​mange neurale funktioner, herunder neurotransmission, langsigtet potensering, genekspression og endda neurotoksicitet og neurodegeneration. Hyperglykæmi opregulerer PDE-5 i Schwann-celler og reducerer deres spredning og migration. Schwann-celler spiller en vigtig rolle i regenerering af det perifere nervesystem ved deres evne til at proliferere, migrere og udskille adskillige faktorer, der styrer nerveregenerering. Nedsat proliferation af Schwann-celler er også blevet påvist i både humane og eksperimentelle modeller for diabetes. Derfor undertrykker reduktion af cGMP-niveauer ved hyperglykæmi Schwann-celleproliferation og migration. Forhøjelse af cGMP ved blokering af PDE5 med sildenafil afskaffede fuldstændigt og reverserer effekten af ​​hyperglykæmi på Schwann-celler hos mus.

Disse ændringer er ledsaget af ændringer i serum neurotrope faktorer, der er vidner til aktiv remodellering og regenerering på neuronalt niveau. Mange undersøgelser i diabetiske mus viste, at cGMP inducerer Schwann-celler til at syntetisere nervevækstfaktor (NGF), neurotropic 3 (NT3) og BDNF.

En tredjedel af diabetespatienter lider af diabetisk nefropati (DN), en førende årsag til nyresygdom i slutstadiet. Til dato er effektiv behandling til at standse eller vende den naturlige progression af DN fortsat usikker. Patofysiologien er multifaktoriel, og de involverede molekylære veje er komplekse. Glomerulær endotelcelleskade spiller en stor rolle i udviklingen og progressionen af ​​diabetisk nyresygdom, som anses for at være resultatet af konvergerende hæmodynamiske og metaboliske fornærmelser.

I nyrerne udtrykkes PDE5 i glomeruli, mesangiale celler, corticale tubuli, indre medullær opsamlingskanal og spiller en kritisk rolle i reguleringen af ​​ekskretionsfunktionen. Ved diabetes reduceres glomerulær cGMP-produktion, PDE5-aktivitet øges, og ændringer i cGMP-NO-vejen fører til en stigning i det intra-glomerulære tryk.

PDE5-hæmmere kan have en aktiv rolle i håndteringen af ​​DN ved at reducere glomerulosklerose og proteinuri og forbedre vaskulær inflammation og podocyttal i eksperimentelle diabetesmodeller. Disse resultater, sammen med moduleringen af ​​inflammatoriske og angiogene mediatorer og endotelfunktion i murine og humane modeller, understøtter brugen af ​​PDE5i til at forhindre komplikationer af den diabetiske nyre. Spændende nok var sildenafil, en potent PDE5i, også forbundet med forbedret nyrefunktion hos patienter med pulmonal arteriel hypertension og hos type-2 diabetes (T2DM) patienter.

Vi antager, at:

• der er kønsforskelle i venstre ventrikulær myokardieombygning af T2DM-patienter, der kan påvises med tagged-CMR med hensyn til myokardiebelastning og ventrikulær torsion;
• kønsrelaterede træk bestemmer forskelligt hjerterespons på PDE5i-behandling påvist af ændringer i ventrikulær kontraktilitet (belastning og torsion på tagget-CMR);
• neuroendokrine (f.eks. natriuretiske peptider), metaboliske markører, kemokiner, cirkulerende og cellulære angiogenesemediatorer kan identificere de asymptomatiske patienter med størst risiko for at udvikle de diabetiske komplikationer (kardiomyopati, neuropati, nefropati);
• neuroendokrine (f.eks. natriuretiske peptider), metaboliske markører, kemokiner, cirkulerende og cellulære angiogenese mediatorer i stand til at forudsige respons på behandling med PDE5i og udviklingen af ​​diabetiske komplikationer;
• kronisk behandling med PDE5i kan genoprette eller lukke ned for neurologiske diabetiske skader;
• kronisk behandling med PDE5i kan genoprette eller lukke ned for nyrediabetisk skade.

Formålet med undersøgelsen er:

Karakterisering af kønsforskelle i DCM-ombygning gennem en klynge af biomarkører, der indikerer sygdomsstadiet og CMR-kvantificering af kinetiske parametre (myokardiebelastning, ventrikulær torsion), fibrosemængde (T1-kortlægningsteknik).

Kvantificering af en klynge af biomarkører, der forudsiger sygdomsprogression: metaboliske og neuroendokrine markører, pro-fibrotiske og pro-inflammatoriske cirkulerende kemokiner.

Evaluering af kønsforskelle i anti-remodeling-effekten af ​​PDE5A-hæmning hos T2DM-patienter. Efterforskerne vil udføre et randomiseret, placebo-kontrolleret, dobbelt-blindt studie med 120 patienter (kvinder og mænd) med T2DM og diabetisk kardiomyopati. Patienterne vil blive randomiseret til behandling med PDE5Ai 20 mg/dag eller placebo i 5 på hinanden følgende måneder.

Resultaterne vil blive evalueret før og 1 og 5 måneder efter behandlingen.

Kardiovaskulære, endoteliale og metaboliske indekser og oxidative stressmarkører vil blive evalueret hos alle patienter og relateret til CMR kardiale kinetiske og metaboliske parametre og fibrose for at identificere:

• kønsforskelle i kinetiske parametre for venstre ventrikel (endediastolisk volumen, slutsystolisk volumen, slagvolumen, vægbevægelsesscoreindeks, myokardiebelastning, torsionsvinkel, rekylhastighed med kontraktionsdynamik);
• ændringer i mængden af ​​erstatning for myokardiefibrose (global kontrastforstærket T1-afspændingstid, procentdel af myokardieoverfladeareal, kvantificeret ved T1-kortlægningsteknik);

Diagnostiske procedurer vil omfatte:

• fysisk undersøgelse med måling af antropometriske parametre (vægt, taljeomkreds, hofteomkreds) og vitale tegn (blodtryk, puls);
• blodprøveudtagning til vurdering af glukose- og lipidmetabolisme, lever-, nyre-, hæmatopoietisk og koagulativ funktion, skjoldbruskkirtel- og androgenhormoner, inflammatoriske parametre (cytokiner, monocytsubpopulationer);
• kvantificering af perifere blod mononukleære celler (PBMC) subpopulationer ved flowcytometri;
• Vurdering af cirkulerende og cellulære angiogenese mediatorer (angiogene faktorer; cytokiner, receptorer og andre angiogene faktorer) ved qRT-PCR og ELISA;
• SF36, FSFI (hos kvinder), IEFF og IPSS (hos mænd) spørgeskemaer, Spørgeskema til infektionssygdomme;
• hjerteundersøgelse, elektrokardiogram og standard 2-D ekkokardiografi med vævsdoppler-billeddannelse til diastolisk funktionsvurdering og plettersporing til hjertekinetikmåling;
• vurdering af kropssammensætning ved en DEXA-scanning af hele kroppen;
• magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) med kontrastforstærket hjertemærkning til evaluering af kinetiske parametre (torsion) og T1-kortlægning til vurdering af hjertefibrose;

Neurologisk undersøgelse for at vurdere tegn og symptomer relateret til polyneuropati og autonom neuropati.

Specifikt:

• evaluering af forskellig følsomhed (diapason til vibrerende, vat til berøring og nålestik til smerte);
• tilstedeværelse / reduktion / fravær af dybe senereflekser;
• eventuelle motoriske mangler.

Hvis nogen tegn eller symptomer, der stemmer overens med diabetisk neuropati, for at diagnosticere bekræfter, vil disse patienter gennemgå en standard nerveledningsundersøgelse for fibrene af stor kaliber (ved registrering af sensorisk potentiel stimulation fra den surale, ulnare og radiale nerveoverflade og motorisk potentiale stimulation fra peroneal og ulnar nerve). Dem med storfiberneuropati vil blive evalueret for fiberskader med lille kaliber med:

• laser fremkaldte potentialer;
• Kvantitativ sensorisk testning (QST);
• hudbiopsi.
• renal doppler ultralyd til påvisning af mulige nyrekomplikationer gennem målinger af nyrevolumen og resistivt indeks (RRI).