Przebudowa w kardiopatii cukrzycowej: odpowiedź płci na inhibitory PDE5i (RECOGITO)

DCM jest jeszcze niejasna, a różnice między płciami na początku badania i specyficzne leczenie nie zostały wskazane. Badanie ma na celu scharakteryzowanie DCM, pomiar oceny molekularnej i neuroendokrynnej w celu powiązania kinetyki serca. Badacze przeprowadzą randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, w którym weźmie udział 120 pacjentów z cukrzycą i DCM, aby ocenić reakcje płci na 5-miesięczną terapię PDE5Ai. W badaniu zostaną opisane różnice między płciami w funkcjach DCM. Proponowane badania sprawdzą, czy PDE5Ai może stać się nowym celem dla leków antyremodelingowych i odkryją szlaki molekularne, na które wpływa ta klasa leków, oraz sieć krążących markerów do wczesnej diagnozy, monitorowania i leczenia DCM.

Badania in vitro wykazały, że nadekspresja fosfodiesterazy 5 obniża poziomy cGMP i nasila przebudowę. Badacze badali już wpływ 3-miesięcznego codziennego hamowania hydrolizy cGMP przez inhibitor fosfodiesterazy 5A (PDE5i) na przebudowę serca w kohorcie bezobjawowych mężczyzn w średnim wieku z cukrzycą typu 2 (T2DM). Obrazowanie CMR wykazało, że kardiomiopatia cukrzycowa u tych pacjentów spowodowała rozłączenie skurczu lewej komory między naprężeniem podłużnym, które jest zmniejszone, a osiową rotacją serca, która jest zwiększona. Scharakteryzowaliśmy DCM we wczesnych stadiach bezobjawowych u mężczyzn, zidentyfikowaliśmy dwa krążące markery, TGF-beta i MCP-1 zwiększone i istotnie związane z parametrami kinetycznymi serca. Następnie badacze odkryli, że długoterminowe PDE5i przywróciło sprzężenie, zmniejszając skręcanie i poprawiając odkształcenie. Zmniejszył również stosunek masy lewej komory do objętości końcoworozkurczowej, który jest zwiększony w obecności przerostu koncentrycznego. Krążące markery TGF-beta i MCP-1 znacznie spadły po PDE5i w porównaniu z placebo. Dane te sugerują, że hamowanie fosfodiesterazy 5 może działać jako lek przeciwremodelingowy, działając bezpośrednio na tkankę serca, niezależnie od innych wtórnych efektów naczyniowych, śródbłonkowych lub metabolicznych.

Jednak dane te muszą zostać zweryfikowane na szerokiej próbie, przy dłuższym okresie leczenia, z uwzględnieniem kobiet, ze względu na ich dużą podatność na uszkodzenia cukrzycowe z preferencyjną ewolucją przewlekłej niewydolności serca, w porównaniu z mężczyznami, u których często występują powikłania niedokrwienne.

T2DM jest również uważana za stan uporczywego stanu zapalnego, który prawdopodobnie odgrywa rolę w rozwoju choroby sercowo-naczyniowej. Niektóre badania sugerują, że zapalenie może upośledzać proces naprawy tkanek w cukrzycy, który wydaje się opóźniony, nienadzorowany i związany z wyższym poziomem krążących klasycznych monocytów.

Interakcja między komórkami angiogennymi a śródbłonkiem jest nadal kluczowa dla przemieszczania się komórek zapalnych i osiedlania się w określonych miejscach tkanki w różnych stanach patologicznych. Receptor Tie2 jest silnie wzbogacony w śródbłonek i aktywnie sygnalizuje stan spoczynku naczyń. Wyraża się również w unikalnym podzbiorze monocytów, monocytach eksprymujących Tie2 (TEM), które uznano za kluczowe dla przebudowy i naprawy tkanek. Tie2 jest stymulowane przez angiopoetynę-1 (Ang1), białko wydzielane przez komórki okołośródbłonkowe i płytki krwi. W kontekście stanu zapalnego paralog Ang1 zwany Ang2 kompetycyjnie hamuje Tie2, normalne funkcjonowanie komórek śródbłonka zależy częściowo od ściśle regulowanej równowagi między Ang1 i Ang2. Istnieją dowody na deregulację angiopoetyny w T2DM.

W kilku badaniach wykazano, że inhibitory PDE5 mają działanie kardioprotekcyjne w różnych stanach, zwłaszcza w cukrzycy. PDE5 zmniejszają krążące cytokiny zapalne, chronią przed uszkodzeniem tkanek, wywierają odpowiedź przeciwzapalną, zachowują funkcję komórek śródbłonka i zwiększają liczbę mediatorów angiogennych, w tym Ang1 w modelach mysich. PDE5 poprawia również metabolizm, a efekty te rozciągają się na funkcję tkanki tłuszczowej.

Innym powikłaniem cukrzycowym jest polineuropatia cukrzycowa (DPN). DPN charakteryzuje się utratą i degeneracją neuronów, komórek Schwanna i włókien nerwowych, co powoduje spowolnienie prędkości przewodzenia nerwowego.

cGMP bierze udział w regulacji wielu funkcji nerwowych, w tym neuroprzekaźnictwa, długotrwałego wzmocnienia, ekspresji genów, a nawet neurotoksyczności i neurodegeneracji. Hiperglikemia zwiększa regulację PDE-5 w komórkach Schwanna i zmniejsza ich proliferację i migrację. Komórki Schwanna odgrywają ważną rolę w regeneracji obwodowego układu nerwowego dzięki swojej zdolności do proliferacji, migracji i wydzielania wielu czynników kontrolujących regenerację nerwów. Zmniejszoną proliferację komórek Schwanna wykazano również w ludzkich i eksperymentalnych modelach cukrzycy. Dlatego zmniejszenie poziomów cGMP przez hiperglikemię hamuje proliferację i migrację komórek Schwanna. Podwyższenie cGMP przez zablokowanie PDE5 sildenafilem całkowicie zniosło i odwróciło wpływ hiperglikemii na komórki Schwanna u myszy.

Zmianom tym towarzyszy zmiana stężenia czynników neurotropowych w surowicy, które są świadkami aktywnej przebudowy i regeneracji na poziomie neuronalnym. Wiele badań na myszach z cukrzycą wykazało, że cGMP indukuje komórki Schwanna do syntezy czynnika wzrostu nerwów (NGF), neurotropowego 3 (NT3) i BDNF.

Jedna trzecia pacjentów z cukrzycą cierpi na nefropatię cukrzycową (DN), główną przyczynę schyłkowej niewydolności nerek. Do tej pory niepewne pozostaje skuteczne leczenie zatrzymujące lub odwracające naturalny postęp DN. Patofizjologia jest wieloczynnikowa, a zaangażowane szlaki molekularne są złożone. Uszkodzenie komórek śródbłonka kłębuszkowego odgrywa główną rolę w rozwoju i progresji cukrzycowej choroby nerek, która jest uważana za wynik zbieżnych uszkodzeń hemodynamicznych i metabolicznych.

W nerkach PDE5 ulega ekspresji w kłębuszkach nerkowych, komórkach mezangium, kanalikach korowych, wewnętrznym rdzeniastym przewodzie zbiorczym i odgrywa kluczową rolę w regulacji funkcji wydalniczych. W cukrzycy dochodzi do zmniejszenia kłębuszkowej produkcji cGMP, zwiększenia aktywności PDE5, a zmiany szlaku cGMP-NO prowadzą do wzrostu ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego.

Inhibitory PDE5 mogą odgrywać aktywną rolę w leczeniu DN poprzez zmniejszanie stwardnienia kłębuszków nerkowych i białkomoczu oraz poprawę stanu zapalnego naczyń i liczby podocytów w eksperymentalnych modelach cukrzycy. Odkrycia te, wraz z modulacją mediatorów zapalnych i angiogennych oraz funkcją śródbłonka w modelach mysich i ludzkich, potwierdzają zastosowanie PDE5i w zapobieganiu powikłaniom nerek cukrzycowych. Co ciekawe, syldenafil, silny PDE5i, był również związany z poprawą czynności nerek u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym iu pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM).

Stawiamy hipotezę, że:

• istnieją różnice płciowe w przebudowie mięśnia sercowego lewej komory u pacjentów z T2DM wykrywalne za pomocą znakowanego CMR pod względem napięcia mięśnia sercowego i skrętu komory;
• cechy związane z płcią determinują odmienną odpowiedź serca na leczenie PDE5i wykrywaną przez zmiany kurczliwości komór (odkształcenie i skręcenie na znakowanym CMR);
• neuroendokrynne (np. peptydy natriuretyczne), markery metaboliczne, chemokiny, krążące i komórkowe mediatory angiogenezy mogą identyfikować tych bezobjawowych pacjentów, którzy są najbardziej narażeni na rozwój powikłań cukrzycowych (kardiomiopatii, neuropatii, nefropatii);
• neuroendokrynne (np. peptydy natriuretyczne), markery metaboliczne, chemokiny, krążące i komórkowe mediatory angiogenezy zdolne do przewidywania odpowiedzi na leczenie PDE5i i ewolucji powikłań cukrzycowych;
• przewlekłe leczenie PDE5i może przywrócić lub zatrzymać neurologiczne uszkodzenia cukrzycowe;
• przewlekłe leczenie PDE5i może przywrócić lub zatrzymać cukrzycowe uszkodzenie nerek.

Celem badania jest:

Charakterystyka różnic między płciami w przebudowie DCM poprzez grupę biomarkerów wskazujących na stadium choroby i ilościowe oznaczenie CMR parametrów kinetycznych (napięcie mięśnia sercowego, skręt komory), stopień zwłóknienia (technika mapowania T1).

Kwantyfikacja grupy biomarkerów predykcyjnych progresji choroby: markerów metabolicznych i neuroendokrynnych, krążących chemokin profibrotycznych i prozapalnych.

Ocena różnic między płciami w hamowaniu PDE5A przeciw remodelingowi u pacjentów z T2DM Badacze przeprowadzą randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, w którym weźmie udział 120 pacjentów (kobiet i mężczyzn) z T2DM i kardiomiopatią cukrzycową. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej PDE5Ai w dawce 20 mg/dobę lub placebo przez 5 kolejnych miesięcy.

Wyniki zostaną ocenione przed oraz 1 i 5 miesięcy po terapii.

U wszystkich pacjentów zostaną ocenione wskaźniki sercowo-naczyniowe, śródbłonkowe i metaboliczne oraz markery stresu oksydacyjnego w odniesieniu do kinetycznych i metabolicznych parametrów CMR serca oraz zwłóknienia w celu zidentyfikowania:

• różnice między płciami w parametrach kinetycznych lewej komory (objętość końcoworozkurczowa, objętość końcowoskurczowa, objętość wyrzutowa, wskaźnik ruchu ścian, odkształcenie mięśnia sercowego, kąt torsyjny, szybkość odrzutu z dynamiką skurczu);
• zmiany w ilości zastępczej zwłóknienia mięśnia sercowego (globalny czas relaksacji T1 ze wzmocnieniem kontrastowym, procent pola powierzchni mięśnia sercowego, określony ilościowo techniką mapowania T1);

Procedury diagnostyczne obejmą:

• badanie fizykalne z pomiarem parametrów antropometrycznych (waga, obwód pasa, obwód bioder) oraz parametrów życiowych (ciśnienie krwi, tętno);
• pobieranie krwi do oceny metabolizmu glukozy i lipidów, funkcji wątroby, nerek, układu krwiotwórczego i krzepnięcia, hormonów tarczycy i androgenów, parametrów stanu zapalnego (cytokiny, subpopulacje monocytów);
• oznaczanie ilościowe subpopulacji komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) za pomocą cytometrii przepływowej;
• ocena krążących i komórkowych mediatorów angiogenezy (czynniki angiogenne; cytokiny, receptory i inne czynniki angiogenne) metodą qRT-PCR i ELISA;
• Kwestionariusze SF36, FSFI (u kobiet), IEFF e IPSS (u mężczyzn), Kwestionariusz chorób zakaźnych;
• badanie serca, elektrokardiogram i standardowa echokardiografia 2-D z tkankowym obrazowaniem dopplerowskim do oceny funkcji rozkurczowej i śledzenia plamek do pomiaru kinetyki serca;
• ocena składu ciała poprzez badanie DEXA całego ciała;
• obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) ze wzmocnionym kontrastem znakowaniem serca do oceny parametrów kinetycznych (skręcenie) i mapowaniem T1 do oceny zwłóknienia mięśnia sercowego;

Badanie neurologiczne w celu oceny objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z polineuropatią i neuropatią autonomiczną.

Konkretnie:

• ocena różnej wrażliwości (diapazon na wibracje, wata na dotyk i nakłucie na ból);
• obecność / redukcja / brak głębokich odruchów ścięgnistych;
• wszelkie deficyty motoryczne.

Jeśli w celu potwierdzenia diagnozy wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe wskazujące na neuropatię cukrzycową, pacjenci ci zostaną poddani standardowemu badaniu przewodnictwa nerwowego dla włókien dużego kalibru (poprzez rejestrację stymulacji potencjału czuciowego z powierzchni nerwu łydkowego, łokciowego i promieniowego oraz potencjału motorycznego stymulacja nerwu strzałkowego i łokciowego). Osoby z neuropatią dużych włókien będą oceniane pod kątem urazów włókien małego kalibru za pomocą:

• laser potencjałów wywołanych;
• Ilościowe badanie sensoryczne (QST);
• biopsja skóry.
• ultrasonografia dopplerowska nerek w celu wykrycia ewentualnych powikłań nerkowych poprzez pomiar objętości nerek i wskaźnika oporu (RRI).