Rimodellamento nella cardiopatia diabetica: risposta di genere agli inibitori della PDE5i (RECOGITO)

Il DCM non è ancora chiaro e non sono state indicate differenze di genere al basale e un trattamento specifico. Lo studio mira a caratterizzare il DCM, misurando la valutazione molecolare e neuroendocrina per correlare la cinetica cardiaca. I ricercatori eseguiranno uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco arruolando 120 pazienti diabetici con DCM, per valutare le risposte di genere a 5 mesi di PDE5Ai. Lo studio descriverà le differenze di genere nelle funzionalità di DCM. La ricerca proposta verificherà se la PDE5Ai potrebbe diventare un nuovo bersaglio per i farmaci antirimodellamento e per scoprire un percorso molecolare influenzato da questa classe di farmaci e una rete di marcatori circolanti per la diagnosi precoce, il monitoraggio e il trattamento del DCM.

Studi in vitro hanno dimostrato che la sovraespressione della fosfodiesterasi 5 riduce i livelli di cGMP e aggrava il rimodellamento. I ricercatori hanno già studiato gli effetti dell'inibizione giornaliera di 3 mesi dell'idrolisi del cGMP attraverso un inibitore della fosfodiesterasi 5A (PDE5i) sul rimodellamento cardiaco in una coorte di uomini di mezza età asintomatici con diabete mellito di tipo 2 (T2DM). L'imaging CMR ha rivelato che la cardiomiopatia diabetica in questi pazienti ha prodotto un disaccoppiamento nella contrazione del ventricolo sinistro tra la tensione longitudinale, che è ridotta, e la rotazione assiale cardiaca, che è aumentata. Caratterizzato DCM nelle prime fasi asintomatiche negli uomini, abbiamo identificato due marcatori circolanti, TGF-beta e MCP-1 aumentati e significativamente correlati ai parametri cinetici cardiaci. Quindi, i ricercatori hanno scoperto che la PDE5i a lungo termine ripristinava l'accoppiamento riducendo la torsione e migliorando la tensione. Ha anche ridotto il rapporto tra massa ventricolare sinistra e volume telediastolico che aumenta in presenza di ipertrofia concentrica. Marcatori circolanti TGF-beta e MCP-1, significativamente diminuiti dopo PDE5i vs. Placebo. Questi dati suggeriscono che l'inibizione della fosfodiesterasi 5 potrebbe funzionare come farmaco antirimodellamento agendo direttamente sul tessuto cardiaco, indipendentemente da altri effetti secondari vascolari, endoteliali o metabolici.

Tuttavia, questi dati necessitano di essere validati su un campione ampio, per una durata più lunga del trattamento, e comprendente le donne, a causa della loro elevata vulnerabilità al danno diabetico con evoluzione preferenziale nello scompenso cardiaco cronico, rispetto ai maschi che presentano frequentemente complicanze ischemiche.

Il T2DM è anche considerato uno stato di infiammazione persistente che probabilmente gioca un ruolo nello sviluppo di malattie cardiovascolari. Alcuni studi hanno suggerito che l'infiammazione può compromettere il processo di riparazione dei tessuti nel diabete, che appare ritardato, non supervisionato e associato a livelli più elevati di monociti circolanti classici.

L'interazione tra le cellule angiogeniche e l'endotelio è ancora fondamentale per le cellule infiammatorie per spostarsi e stabilirsi in specifici siti tissutali in varie condizioni patologiche. Il recettore Tie2 è altamente arricchito nell'endotelio e segnala attivamente la quiescenza vascolare. È anche espresso in un sottoinsieme unico di monociti, i monociti che esprimono Tie2 (TEM), che sono stati considerati cruciali per il rimodellamento e la riparazione dei tessuti. Tie2 è stimolato dall'angiopoietina-1 (Ang1), una proteina secreta dalle cellule peri-endoteliali e dalle piastrine. Nel contesto dell'infiammazione, un paralogo di Ang1 chiamato Ang2 inibisce competitivamente Tie2, la normale funzione delle cellule endoteliali dipende in parte da un equilibrio strettamente regolato tra Ang1 e Ang2. Esistono prove di deregolazione dell'angiopoietina T2DM.

Diversi studi dimostrano che gli inibitori della PDE5 hanno effetti cardioprotettivi in ​​diverse condizioni, in particolare nel diabete. La PDE5 riduce le citochine infiammatorie circolanti, protegge dai danni ai tessuti, esercita una risposta antinfiammatoria, preserva la funzione delle cellule endoteliali e aumenta i mediatori angiogenici, incluso l'Ang1 nei modelli murini. La PDE5 migliora anche il metabolismo e questi effetti si estendono alla funzione del tessuto adiposo.

Un'altra complicazione diabetica è la polineuropatia diabetica (DPN). La DPN è caratterizzata da perdita e degenerazione di neuroni, cellule di Schwann e fibre neuronali con conseguente rallentamento della velocità di conduzione nervosa.

cGMP è coinvolto nella regolazione di molte funzioni neurali, tra cui la neurotrasmissione, il potenziamento a lungo termine, l'espressione genica e persino la neurotossicità e la neurodegenerazione. L'iperglicemia aumenta la PDE-5 nelle cellule di Schwann e ne riduce la proliferazione e la migrazione. Le cellule di Schwann svolgono un ruolo importante nella rigenerazione del sistema nervoso periferico grazie alla loro capacità di proliferare, migrare e secernere numerosi fattori che controllano la rigenerazione nervosa. La diminuzione della proliferazione delle cellule di Schwann è stata dimostrata anche in modelli di diabete sia umani che sperimentali. Pertanto, la riduzione dei livelli di cGMP mediante iperglicemia sopprime la proliferazione e la migrazione delle cellule di Schwann. L'aumento del cGMP mediante blocco della PDE5 con sildenafil è stato completamente abolito e inverte l'effetto dell'iperglicemia sulle cellule di Schwann nei topi.

Questi cambiamenti sono accompagnati da cambiamenti nei fattori neurotropici sierici che sono testimoni di rimodellamento attivo e rigenerazione a livello neuronale. Molti studi su topi diabetici hanno dimostrato che il cGMP induce le cellule di Schwann a sintetizzare il fattore di crescita nervoso (NGF), il neurotropico 3 (NT3) e il BDNF.

Un terzo dei pazienti diabetici soffre di nefropatia diabetica (DN), una delle principali cause di malattia renale allo stadio terminale. Ad oggi, il trattamento efficace per arrestare o invertire la progressione naturale della DN rimane incerto. La fisiopatologia è multifattoriale e le vie molecolari coinvolte sono complesse. La lesione delle cellule endoteliali glomerulari svolge un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione della malattia renale diabetica, che è considerata il risultato della convergenza di insulti emodinamici e metabolici.

Nel rene la PDE5 è espressa nei glomeruli, nelle cellule mesangiali, nei tubuli corticali, nel dotto collettore midollare interno e svolge un ruolo fondamentale nella regolazione della funzione escretoria. Nel diabete, la produzione glomerulare di cGMP è diminuita, l'attività della PDE5 è aumentata e i cambiamenti nella via cGMP-NO portano ad un aumento della pressione intraglomerulare.

Gli inibitori della PDE5 possono avere un ruolo attivo nella gestione della DN riducendo la glomerulosclerosi e la proteinuria e migliorando l'infiammazione vascolare e la conta dei podociti nei modelli sperimentali di diabete. Questi risultati, insieme alla modulazione dei mediatori infiammatori e angiogenici e alla funzione endoteliale nei modelli murini e umani, supportano l'uso della PDE5i per prevenire le complicanze del rene diabetico. Curiosamente, il sildenafil, un potente PDE5i, è stato anche associato a una migliore funzionalità renale nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare e nei pazienti con diabete di tipo 2 (T2DM).

Ipotizziamo che:

• ci sono differenze di genere nel rimodellamento miocardico ventricolare sinistro dei pazienti con T2DM rilevabili con tag-CMR in termini di sforzo miocardico e torsione ventricolare;
• le caratteristiche legate al genere determinano una diversa risposta cardiaca al trattamento con PDE5i rilevata dai cambiamenti nella contrattilità ventricolare (strain e torsione su CMR con tag);
• neuroendocrino (es. peptidi natriuretici), marcatori metabolici, chemochine, mediatori circolanti e cellulari dell'angiogenesi potrebbero identificare quei pazienti asintomatici a maggior rischio di sviluppare le complicanze diabetiche (cardiomiopatia, neuropatia, nefropatia);
• neuroendocrino (es. peptidi natriuretici), marcatori metabolici, chemochine, mediatori dell'angiogenesi circolante e cellulare in grado di predire la risposta al trattamento con PDE5i e l'evoluzione delle complicanze diabetiche;
• il trattamento cronico con PDE5i potrebbe ripristinare o arrestare il danno diabetico neurologico;
• il trattamento cronico con PDE5i potrebbe ripristinare o arrestare il danno diabetico renale.

Gli obiettivi dello studio sono:

Caratterizzazione delle differenze di genere nel rimodellamento del DCM attraverso un cluster di biomarcatori indicativi dello stadio della malattia e quantificazione CMR dei parametri cinetici (strappo miocardico, torsione ventricolare), entità della fibrosi (tecnica T1-mapping).

Quantificazione di un cluster di biomarcatori predittivi della progressione della malattia: marcatori metabolici e neuroendocrini, chemochine circolanti pro-fibrotiche e pro-infiammatorie.

Valutazione delle differenze di genere nell'effetto anti-rimodellamento dell'inibizione della PDE5A nei pazienti con T2DM I ricercatori eseguiranno uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco arruolando 120 pazienti (femmine e maschi) con T2DM e cardiomiopatia diabetica. I pazienti saranno randomizzati al trattamento con PDE5Ai 20 mg/die o placebo per 5 mesi consecutivi.

I risultati saranno valutati prima e 1 e 5 mesi dopo la terapia.

Gli indici cardiovascolari, endoteliali e metabolici e i marcatori di stress ossidativo saranno valutati in tutti i pazienti e correlati ai parametri cinetici e metabolici cardiaci CMR e alla fibrosi al fine di identificare:

• differenze di genere nei parametri cinetici del ventricolo sinistro (volume telediastolico, volume telesistolico, volume sistolico, indice di movimento della parete, sforzo miocardico, angolo di torsione, frequenza di rinculo con dinamica di contrazione);
• cambiamenti nella quantità di sostituzione della fibrosi miocardica (tempo di rilassamento T1 con mezzo di contrasto globale, percentuale della superficie miocardica, quantificata mediante tecnica di mappatura T1);

Le procedure diagnostiche includeranno:

• esame obiettivo con misurazione dei parametri antropometrici (peso, circonferenza vita, circonferenza fianchi) e parametri vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca);
• prelievo di sangue per la valutazione del metabolismo glucidico e lipidico, funzionalità epatica, renale, ematopoietica e coagulativa, ormoni tiroidei e androgeni, parametri infiammatori (citochine, sottopopolazioni monocitarie);
• quantificazione delle sottopopolazioni di cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) mediante citometria a flusso;
• Valutazione dei mediatori circolanti e cellulari dell'angiogenesi (fattori angiogenici; citochine, recettori e altri fattori angiogenici) mediante qRT-PCR ed ELISA;
• questionari SF36, FSFI (nelle donne), IEFF e IPSS (negli uomini), Infectious Diseases Questionnaire;
• esame cardiaco, elettrocardiogramma ed ecocardiografia 2-D standard con Tissue Doppler Imaging per la valutazione della funzione diastolica e speckle tracking per la misurazione della cinetica cardiaca;
• valutazione della composizione corporea mediante una scansione DEXA di tutto il corpo;
• risonanza magnetica (MRI) con marcatura cardiaca con mezzo di contrasto per la valutazione dei parametri cinetici (torsione) e mappatura T1 per la valutazione della fibrosi cardiaca;

Esame neurologico per valutare segni e sintomi correlati alla polineuropatia e alla neuropatia autonomica.

Nello specifico:

• valutazione delle diverse sensibilità (diapason per il vibratorio, ovatta per il tatto e puntura di spillo per il dolore);
• presenza/riduzione/assenza di riflessi tendinei profondi;
• eventuali deficit motori.

Se qualsiasi segno o sintomo coerente con la neuropatia diabetica, per confermare la diagnosi, questi pazienti saranno sottoposti a uno studio di conduzione nervosa standard per le fibre di grosso calibro (mediante registrazione della stimolazione del potenziale sensoriale dalla superficie del nervo surale, ulnare e radiale e del potenziale motorio stimolazione dal nervo peroneo e ulnare). Quelli con neuropatia delle grandi fibre saranno valutati per lesioni delle fibre di piccolo calibro con:

• laser a potenziali evocati;
• Test sensoriali quantitativi (QST);
• biopsia cutanea.
• ecografia doppler renale per la rilevazione di possibili complicanze renali attraverso la misurazione del volume renale e dell'indice resistivo (RRI).