Remodelace u diabetické kardiomapatie: Genderová odezva na inhibitory PDE5i (RECOGITO)

DCM je zatím nejasná a rozdíly mezi pohlavími na počátku a specifická léčba nebyly indikovány. Cílem studie je charakterizovat DCM, měřit molekulární a neuroendokrinní hodnocení s ohledem na srdeční kinetiku. Výzkumníci provedou randomizovanou, placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studii zahrnující 120 diabetických pacientů s DCM, aby vyhodnotili odpovědi pohlaví na 5 měsíců PDE5Ai. Studie popíše genderové rozdíly ve funkcích DCM. Navrhovaný výzkum otestuje, zda by se PDE5Ai mohl stát novým cílem pro antiremodelační léky a objevil molekulární dráhy ovlivněné touto třídou léků a síť cirkulujících markerů pro časnou diagnostiku, monitorování a léčbu DCM.

Studie in vitro ukázaly, že nadměrná exprese fosfodiesterázy 5 snižuje hladiny cGMP a zhoršuje remodelaci. Výzkumníci již studovali účinky 3měsíční denní inhibice hydrolýzy cGMP prostřednictvím inhibitoru fosfodiesterázy 5A (PDE5i) na srdeční remodelaci u kohorty asymptomatických mužů středního věku s diabetes mellitus 2. typu (T2DM). CMR zobrazení odhalilo, že diabetická kardiomyopatie u těchto pacientů způsobila rozpojení kontrakcí levé komory mezi podélným napětím, které je sníženo, a srdeční axiální rotací, která je zvýšená. Charakterizovali jsme DCM v časných asymptomatických stadiích u mužů, identifikovali jsme dva cirkulující markery, TGF-beta a MCP-1 zvýšené a významně související se srdečními kinetickými parametry. Poté vyšetřovatelé zjistili, že dlouhodobá PDE5i obnovila spojení snížením torze a zlepšením napětí. Také snížil poměr hmoty levé komory k enddiastolickému objemu, který se zvyšuje v přítomnosti koncentrické hypertrofie. Cirkulující markery TGF-beta a MCP-1 se významně snížily po PDE5i vs. Placebo. Tyto údaje naznačují, že inhibice fosfodiesterázy 5 by mohla fungovat jako antiremodelační léčivo působením přímo na srdeční tkáň, nezávisle na dalších sekundárních vaskulárních, endoteliálních nebo metabolických účincích.

Tyto údaje je však třeba ověřit na širokém vzorku, pro delší dobu léčby a včetně žen, kvůli jejich vysoké zranitelnosti vůči diabetickému poškození s preferenčním vývojem chronického srdečního selhání ve srovnání s muži, kteří mají často ischemické komplikace.

T2DM je také považován za stav přetrvávajícího zánětu, který pravděpodobně hraje roli ve vývoji kardiovaskulárního onemocnění. Některé studie naznačují, že zánět může narušit proces opravy tkáně u diabetu, který se zdá být opožděný, bez dozoru a spojený s vyššími hladinami cirkulujících klasických monocytů.

Interakce mezi angiogenními buňkami a endotelem je stále kritická pro to, aby se zánětlivé buňky pohybovaly a usadily se ve specifických tkáňových místech za různých patologických stavů. Receptor Tie2 je vysoce obohacený v endotelu a aktivně signalizuje vaskulární klid. Je také exprimován v jedinečné podskupině monocytů, monocyty exprimujícími Tie2 (TEM), které byly považovány za klíčové pro remodelaci a opravu tkáně. Tie2 je stimulován angiopoetinem-1 (Ang1), proteinem vylučovaným periendoteliálními buňkami a krevními destičkami. V kontextu zánětu paralog Angl nazvaný Ang2 kompetitivně inhibuje Tie2, normální funkce endotelových buněk závisí částečně na přísně regulované rovnováze mezi Angl a Ang2. Existují důkazy o deregulaci angiopoetinu T2DM.

Několik studií ukazuje, že inhibitory PDE5 mají kardioprotektivní účinky u různých stavů, zejména u diabetu. PDE5 redukuje cirkulující zánětlivé cytokiny, chrání před poškozením tkáně, působí protizánětlivě, zachovává funkci endoteliálních buněk a zvyšuje angiogenní mediátory, včetně Angl v myších modelech. PDE5is také zlepšuje metabolismus a tyto účinky jsou rozšířeny na funkci tukové tkáně.

Další diabetickou komplikací je diabetická polyneuropatie (DPN). DPN je charakterizována ztrátou a degenerací neuronů, Schwannových buněk a neuronových vláken, což vede ke zpomalení rychlosti nervového vedení.

cGMP se podílí na regulaci mnoha nervových funkcí, včetně neurotransmise, dlouhodobé potenciace, genové exprese a dokonce neurotoxicity a neurodegenerace. Hyperglykémie up-reguluje PDE-5 ve Schwannových buňkách a snižuje jejich proliferaci a migraci. Schwannovy buňky hrají důležitou roli při regeneraci periferního nervového systému svou schopností proliferovat, migrovat a vylučovat četné faktory, které řídí regeneraci nervů. Snížená proliferace Schwannových buněk byla také prokázána na lidských i experimentálních modelech diabetu. Proto snížení hladin cGMP hyperglykémií potlačuje proliferaci a migraci Schwannových buněk. Zvýšení cGMP blokádou PDE5 sildenafilem zcela zrušilo a zvrátilo účinek hyperglykémie na Schwannovy buňky u myší.

Tyto změny jsou doprovázeny změnou sérových neurotropních faktorů, které jsou svědky aktivní remodelace a regenerace na neuronální úrovni. Mnoho studií na diabetických myších prokázalo, že cGMP indukuje Schwannovy buňky k syntéze nervového růstového faktoru (NGF), neurotropního 3 (NT3) a BDNF.

Jedna třetina pacientů s diabetem trpí diabetickou nefropatií (DN), hlavní příčinou konečného stádia onemocnění ledvin. K dnešnímu dni zůstává účinná léčba při zastavení nebo zvrácení přirozené progrese DN nejistá. Patofyziologie je multifaktoriální a zahrnuté molekulární dráhy jsou složité. Poškození glomerulárních endoteliálních buněk hraje hlavní roli ve vývoji a progresi diabetického onemocnění ledvin, které je považováno za výsledek konvergujících hemodynamických a metabolických poruch.

V ledvinách je PDE5 exprimován v glomerulech, mezangiálních buňkách, kortikálních tubulech, vnitřním medulárním sběrném kanálku a hraje klíčovou roli v regulaci vylučovací funkce. U diabetu je produkce glomerulárního cGMP snížena, aktivita PDE5 je zvýšena a změny v dráze cGMP-NO vedou ke zvýšení intraglomerulárního tlaku.

Inhibitory PDE5 mohou mít aktivní roli v léčbě DN snížením glomerulosklerózy a proteinurie a zlepšením vaskulárního zánětu a počtu podocytů v experimentálních modelech diabetu. Tato zjištění spolu s modulací zánětlivých a angiogenních mediátorů a endoteliální funkcí u myších a lidských modelů podporují použití PDE5i k prevenci komplikací diabetické ledviny. Je zajímavé, že sildenafil, silný PDE5i, byl také spojen se zlepšením funkce ledvin u pacientů s plicní arteriální hypertenzí au pacientů s diabetem 2. typu (T2DM).

Předpokládáme, že:

• existují rozdíly mezi pohlavími v remodelaci myokardu levé komory u pacientů s T2DM detekovatelné pomocí značené CMR, pokud jde o namáhání myokardu a torzi komory;
• znaky související s pohlavím určují rozdílnou srdeční odpověď na léčbu PDE5i detekovanou změnami v kontraktilitě komor (napětí a torze na značené CMR);
• neuroendokrinní (např. natriuretické peptidy), metabolické markery, chemokiny, mediátory cirkulující a buněčné angiogeneze mohou identifikovat ty asymptomatické pacienty s největším rizikem rozvoje diabetických komplikací (kardiomyopatie, neuropatie, nefropatie);
• neuroendokrinní (např. natriuretické peptidy), metabolické markery, chemokiny, mediátory cirkulující a buněčné angiogeneze schopné předvídat odpověď na léčbu PDE5i a vývoj diabetických komplikací;
• chronická léčba PDE5i by mohla obnovit nebo zastavit neurologické diabetické poškození;
• chronická léčba PDE5i by mohla obnovit nebo zastavit renální diabetické poškození.

Cíle studie jsou:

Charakterizace genderových rozdílů v remodelaci DCM prostřednictvím shluku biomarkerů indikujících stadium onemocnění a CMR kvantifikace kinetických parametrů (napětí myokardu, ventrikulární torze), množství fibrózy (technika T1-mapování).

Kvantifikace shluku biomarkerů predikujících progresi onemocnění: metabolické a neuroendokrinní markery, profibrotické a prozánětlivé cirkulující chemokiny.

Hodnocení genderových rozdílů v antiremodelačním účinku inhibice PDE5A u pacientů s T2DM Výzkumníci provedou randomizovanou, placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studii zahrnující 120 pacientů (žen a mužů) s T2DM a diabetickou kardiomyopatií. Pacienti budou randomizováni k léčbě PDE5Ai 20 mg/den nebo placebem po dobu 5 po sobě jdoucích měsíců.

Výsledky budou hodnoceny před a 1 a 5 měsíců po terapii.

Kardiovaskulární, endoteliální a metabolické indexy a markery oxidačního stresu budou hodnoceny u všech pacientů a související s CMR srdečními kinetickými a metabolickými parametry a fibrózou, aby bylo možné identifikovat:

• genderové rozdíly v kinetických parametrech levé komory (end-diastolický objem, end-systolický objem, tepový objem, index skóre pohybu stěny, zátěž myokardu, torzní úhel, rychlost zpětného rázu s dynamikou kontrakce);
• změny v množství náhrady myokardiální fibrózy (globální kontrastní doba relaxace T1, procento plochy povrchu myokardu, kvantifikováno technikou mapování T1);

Diagnostické postupy budou zahrnovat:

• fyzikální vyšetření s měřením antropometrických parametrů (váha, obvod pasu, obvod boků) a vitálních funkcí (krevní tlak, srdeční frekvence);
• odběr krve pro hodnocení metabolismu glukózy a lipidů, jaterní, ledvinové, hematopoetické a koagulační funkce, tyreoidální a androgenní hormony, zánětlivé parametry (cytokiny, subpopulace monocytů);
• kvantifikace subpopulací mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) průtokovou cytometrií;
• Hodnocení mediátorů cirkulující a buněčné angiogeneze (angiogenní faktory; cytokiny, receptory a další angiogenní faktory) pomocí qRT-PCR a ELISA;
• dotazníky SF36, FSFI (u žen), IEFF e IPSS (u mužů), Dotazník infekčních chorob;
• vyšetření srdce, elektrokardiogram a standardní 2D echokardiografie s tkáňovým dopplerovským zobrazením pro hodnocení diastolické funkce a sledování skvrn pro měření srdeční kinetiky;
• posouzení tělesného složení celotělovým DEXA skenem;
• zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) s kontrastním značením srdce pro hodnocení kinetických parametrů (torze) a mapování T1 pro hodnocení srdeční fibrózy;

Neurologické vyšetření k posouzení známek a symptomů souvisejících s polyneuropatií a autonomní neuropatií.

Konkrétně:

• hodnocení různé citlivosti (diapason na vibrační, vata na dotek a bodnutí špendlíkem na bolest);
• přítomnost / snížení / nepřítomnost hlubokých šlachových reflexů;
• jakýkoli motorický deficit.

Pokud jakékoli známky nebo příznaky odpovídající diabetické neuropatii, k potvrzení diagnózy, podstoupí tito pacienti standardní studii nervové vodivosti pro vlákna velkého kalibru (registrací stimulace senzorického potenciálu z povrchu surálního, ulnárního a radiálního nervu a motorického potenciálu stimulace z peroneálního a ulnárního nervu). Ti s neuropatií velkých vláken budou hodnoceni na poranění vláken malého kalibru s:

• laser evokovaných potenciálů;
• Kvantitativní senzorické testování (QST);
• kožní biopsie.
• renální dopplerovská ultrasonografie pro detekci možných renálních komplikací pomocí měření objemu ledvin a indexu odporu (RRI).