Ремоделирование при диабетической кардиопатии: гендерный ответ на ингибиторы PDE5i (RECOGITO)

ДКМП еще не выяснена, а гендерные различия на исходном уровне и специфическое лечение не указаны. Исследование направлено на то, чтобы охарактеризовать ДКМП, измеряя молекулярную и нейроэндокринную оценку, чтобы связать сердечную кинетику. Исследователи проведут рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование с участием 120 пациентов с диабетом и ДКМП, чтобы оценить гендерные реакции на 5-месячный курс PDE5Ai. В исследовании будут описаны гендерные различия в характеристиках DCM. Предлагаемое исследование проверит, может ли PDE5Ai стать новой мишенью для препаратов, препятствующих ремоделированию, и обнаружит молекулярные пути, на которые влияет этот класс препаратов, и сеть циркулирующих маркеров для ранней диагностики, мониторинга и лечения ДКМП.

Исследования in vitro показали, что сверхэкспрессия фосфодиэстеразы 5 снижает уровни цГМФ и усугубляет ремоделирование. Исследователи уже изучали влияние 3-месячного ежедневного ингибирования гидролиза цГМФ с помощью ингибитора фосфодиэстеразы 5A (PDE5i) на ремоделирование сердца в когорте бессимптомных мужчин среднего возраста с сахарным диабетом 2 типа (СД2). МРТ показала, что диабетическая кардиомиопатия у этих пациентов вызывала разобщение в сокращении левого желудочка между продольной деформацией, которая снижается, и аксиальной ротацией сердца, которая увеличивается. Характеризуя ДКМП на ранних бессимптомных стадиях у мужчин, мы выявили два циркулирующих маркера, ТФР-бета и МСР-1, повышенные и достоверно связанные с сердечными кинетическими параметрами. Затем исследователи обнаружили, что длительный прием PDE5i восстанавливал сцепление за счет уменьшения скручивания и улучшения напряжения. Это также снижает отношение массы левого желудочка к конечно-диастолическому объему, которое увеличивается при наличии концентрической гипертрофии. Циркулирующие маркеры TGF-бета и MCP-1 значительно снизились после PDE5i по сравнению с плацебо. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирование фосфодиэстеразы 5 может действовать как антиремоделирующий препарат, действуя непосредственно на сердечную ткань, независимо от других вторичных сосудистых, эндотелиальных или метаболических эффектов.

Однако эти данные необходимо проверить на широкой выборке, при более длительном лечении, включая женщин, из-за их высокой уязвимости к диабетическим повреждениям с преимущественным развитием хронической сердечной недостаточности по сравнению с мужчинами, у которых часто возникают ишемические осложнения.

СД2 также считается состоянием персистирующего воспаления, которое, вероятно, играет роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые исследования показали, что воспаление может нарушать процесс восстановления тканей при диабете, который проявляется отсроченно, неконтролируемо и связан с более высоким уровнем циркулирующих классических моноцитов.

Взаимодействие между ангиогенными клетками и эндотелием по-прежнему имеет решающее значение для перемещения воспалительных клеток и их размещения в определенных участках ткани при различных патологических состояниях. Рецептор Tie2 сильно обогащен эндотелием и активно сигнализирует о состоянии сосудов. Он также экспрессируется уникальным подмножеством моноцитов, Tie2-экспрессирующих моноцитов (TEM), которые считаются критически важными для ремоделирования и восстановления тканей. Tie2 стимулируется ангиопоэтином-1 (Ang1), белком, секретируемым периэндотелиальными клетками и тромбоцитами. В контексте воспаления паралог Ang1, называемый Ang2, конкурентно ингибирует Tie2, нормальная функция эндотелиальных клеток частично зависит от жестко регулируемого баланса между Ang1 и Ang2. Имеются данные о дерегуляции ангиопоэтина при СД2.

Несколько исследований демонстрируют, что ингибиторы ФДЭ-5 обладают кардиопротекторным действием при различных состояниях, особенно при диабете. ФДЭ5 снижают циркулирующие воспалительные цитокины, защищают от повреждения тканей, вызывают противовоспалительный ответ, сохраняют функцию эндотелиальных клеток и увеличивают медиаторы ангиогенеза, включая Ang1, в моделях на мышах. PDE5is также улучшает метаболизм, и эти эффекты распространяются на функцию жировой ткани.

Еще одним осложнением диабета является диабетическая полинейропатия (ДПН). ДПН характеризуется потерей и дегенерацией нейронов, шванновских клеток и нейронных волокон, что приводит к замедлению скорости нервной проводимости.

цГМФ участвует в регуляции многих нервных функций, включая нейротрансмиссию, долговременное потенцирование, экспрессию генов и даже нейротоксичность и нейродегенерацию. Гипергликемия активирует ФДЭ-5 в шванновских клетках и снижает их пролиферацию и миграцию. Шванновские клетки играют важную роль в регенерации периферической нервной системы благодаря их способности размножаться, мигрировать и секретировать многочисленные факторы, контролирующие регенерацию нервов. Снижение пролиферации шванновских клеток также было продемонстрировано как на человеческих, так и на экспериментальных моделях диабета. Следовательно, снижение уровня цГМФ при гипергликемии подавляет пролиферацию и миграцию шванновских клеток. Повышение уровня цГМФ путем блокирования ФДЭ5 силденафилом полностью отменяет и обращает вспять эффект гипергликемии на шванновские клетки у мышей.

Эти изменения сопровождаются изменением сывороточных нейротропных факторов, свидетельствующих об активном ремоделировании и регенерации на нейрональном уровне. Многие исследования на мышах с диабетом показали, что цГМФ побуждает шванновские клетки синтезировать фактор роста нервов (NGF), нейротропный 3 (NT3) и BDNF.

Одна треть больных сахарным диабетом страдает диабетической нефропатией (ДН), основной причиной терминальной стадии почечной недостаточности. На сегодняшний день эффективное лечение для остановки или обращения вспять естественного прогрессирования ДН остается неопределенным. Патофизиология является многофакторной, и задействованные молекулярные пути сложны. Повреждение гломерулярных эндотелиальных клеток играет важную роль в развитии и прогрессировании диабетической нефропатии, которая считается результатом конвергентных гемодинамических и метаболических нарушений.

В почках ФДЭ5 экспрессируется в клубочках, мезангиальных клетках, кортикальных канальцах, внутренних мозговых собирательных трубочках и играет критическую роль в регуляции экскреторной функции. При диабете продукция цГМФ в клубочках снижена, активность ФДЭ5 повышена, а изменения в пути цГМФ-NO приводят к повышению внутриклубочкового давления.

Ингибиторы ФДЭ-5 могут играть активную роль в лечении ДН, уменьшая гломерулосклероз и протеинурию, улучшая воспаление сосудов и количество подоцитов в экспериментальных моделях диабета. Эти результаты, наряду с модуляцией медиаторов воспаления и ангиогенеза, а также эндотелиальной функции в мышиных и человеческих моделях, поддерживают использование PDE5i для предотвращения осложнений диабетической почки. Интересно, что силденафил, мощный PDE5i, также был связан с улучшением функции почек у пациентов с легочной артериальной гипертензией и у пациентов с диабетом 2 типа (СД2).

Мы предполагаем, что:

• существуют гендерные различия в ремоделировании миокарда левого желудочка у пациентов с СД2, выявляемые с помощью tagged-CMR, с точки зрения напряжения миокарда и перекрута желудочка;
• связанные с полом особенности определяют различную сердечную реакцию на лечение PDE5i, выявляемую по изменениям сократительной способности желудочков (деформация и скручивание на меченой CMR);
• нейроэндокринные (например, натрийуретические пептиды), метаболические маркеры, хемокины, циркулирующие и клеточные медиаторы ангиогенеза могут идентифицировать тех бессимптомных пациентов с наибольшим риском развития диабетических осложнений (кардиомиопатии, невропатии, нефропатии);
• нейроэндокринные (например, натрийуретические пептиды), метаболические маркеры, хемокины, циркулирующие и клеточные медиаторы ангиогенеза, способные прогнозировать ответ на лечение с помощью PDE5i и развитие диабетических осложнений;
• хроническое лечение ФДЭ-5 может восстановить или остановить неврологические диабетические повреждения;
• хроническое лечение ФДЭ-5 может восстановить или остановить почечное диабетическое повреждение.

Целями исследования являются:

Характеристика гендерных различий в ремоделировании ДКМП с помощью кластера биомаркеров, указывающих на стадию заболевания, и количественная оценка кинетических параметров (деформация миокарда, перекрут желудочка), объем фиброза (метод Т1-картирования) по данным ЦМР.

Количественная оценка кластера биомаркеров, предсказывающих прогрессирование заболевания: метаболические и нейроэндокринные маркеры, профибротические и провоспалительные циркулирующие хемокины.

Оценка гендерных различий в антиремоделирующем эффекте ингибирования PDE5A у пациентов с СД2 Исследователи проведут рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование, в котором примут участие 120 пациентов (мужчины и женщины) с СД2 и диабетической кардиомиопатией. Пациенты будут рандомизированы для лечения PDE5Ai 20 мг/сут или плацебо в течение 5 месяцев подряд.

Результаты будут оцениваться до и через 1 и 5 месяцев после терапии.

Сердечно-сосудистые, эндотелиальные и метаболические индексы, а также маркеры окислительного стресса будут оцениваться у всех пациентов и связаны с кинетическими и метаболическими параметрами сердца CMR и фиброзом, чтобы выявить:

• половые различия кинетических параметров левого желудочка (конечно-диастолический объем, конечно-систолический объем, ударный объем, индекс движения стенки, деформация миокарда, угол скручивания, скорость сокращения с динамикой сокращений);
• изменения степени замещения миокарда фиброзом (общее время релаксации T1 с контрастным усилением, процент площади поверхности миокарда, количественно определяемый методом T1-картирования);

Диагностические процедуры будут включать:

• физикальное обследование с измерением антропометрических параметров (вес, окружность талии, окружность бедер) и показателей жизнедеятельности (артериальное давление, частота сердечных сокращений);
• забор крови для оценки обмена глюкозы и липидов, функции печени, почек, кроветворной и свертывающей системы, гормонов щитовидной железы и андрогенов, параметров воспаления (цитокины, субпопуляции моноцитов);
• количественное определение субпопуляций мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) с помощью проточной цитометрии;
• Оценка циркулирующих и клеточных медиаторов ангиогенеза (факторы ангиогенеза, цитокины, рецепторы и другие факторы ангиогенеза) с помощью qRT-PCR и ELISA;
• опросники SF36, FSFI (у женщин), IEFF e IPSS (у мужчин), опросник по инфекционным заболеваниям;
• обследование сердца, электрокардиограмма и стандартная двухмерная эхокардиография с тканевой доплеровской визуализацией для оценки диастолической функции и отслеживания спеклов для измерения сердечной кинетики;
• оценка состава тела с помощью DEXA-сканирования всего тела;
• магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастным усилением сердца для оценки кинетических параметров (кручение) и Т1-картирование для оценки сердечного фиброза;

Неврологическое обследование для оценки признаков и симптомов, связанных с полиневропатией и автономной нейропатией.

Конкретно:

• оценка различной чувствительности (диапазон на вибрацию, вату на прикосновение и укол булавкой на боль);
• наличие/снижение/отсутствие глубоких сухожильных рефлексов;
• какие-либо двигательные нарушения.

Если какие-либо признаки или симптомы, соответствующие диабетической невропатии, для подтверждения диагноза, этим пациентам будет проведено стандартное исследование нервной проводимости по волокнам большого калибра (путем регистрации стимуляции сенсорного потенциала с поверхности икроножного, локтевого и лучевого нервов, а также моторного потенциала). стимуляция малоберцового и локтевого нервов). Людей с невропатией крупных волокон будут оценивать на наличие повреждений волокон малого калибра с помощью:

• лазер вызванных потенциалов;
• Количественное сенсорное тестирование (QST);
• биопсия кожи.
• ультразвуковая допплерография почек для выявления возможных почечных осложнений путем измерения объема почек и индекса сопротивления (RRI).