Átalakítás a diabéteszes cardiomapathiában: nemi válasz a PDE5i-gátlókra (RECOGITO)

A DCM még nem tisztázott, és a kiinduláskor a nemek közötti különbségek és a specifikus kezelés nem javasolt. A tanulmány célja a DCM jellemzése, molekuláris és neuroendokrin értékelés mérése a szív kinetikája összefüggésében. A kutatók egy randomizált, placebo-kontrollos, kettős vak vizsgálatot végeznek, amelyben 120, DCM-ben szenvedő cukorbeteg vett részt, hogy értékeljék az 5 hónapos PDE5Ai-re adott nemi választ. A tanulmány leírja a nemek közötti különbségeket a DCM jellemzőiben. A javasolt kutatás azt vizsgálja, hogy a PDE5Ai új célponttá válhat-e az antiremodelling gyógyszerek számára, és felderítenek egy molekuláris útvonalat, amelyet ez a gyógyszercsoport befolyásol, valamint a keringő markerek hálózatát a DCM korai diagnosztizálására, monitorozására és kezelésére.

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a foszfodiészteráz 5 túlzott expressziója csökkenti a cGMP-szintet és súlyosbítja az átalakulást. A kutatók már tanulmányozták a cGMP hidrolízis foszfodiészteráz 5A gátlón (PDE5i) keresztül történő napi 3 hónapos gátlásának hatásait a szív remodellingjére egy tünetmentes, középkorú, 2-es típusú diabetes mellitusban (T2DM) szenvedő férfiak csoportjában. A CMR képalkotás kimutatta, hogy ezeknél a betegeknél a diabéteszes cardiomyopathia a bal kamrai kontrakció szétkapcsolását idézte elő a longitudinális feszültség, amely csökken, és a szív axiális rotációja, amely fokozódik. Férfiaknál a korai tünetmentes stádiumban jellemzett DCM két keringő markert azonosítottunk, a TGF-béta és az MCP-1 megemelkedett és szignifikánsan összefügg a szív kinetikai paramétereivel. Ezután a kutatók azt találták, hogy a hosszú távú PDE5i a torzió csökkentésével és a feszültség javításával helyreállította a csatolást. Ezenkívül csökkentette a bal kamra tömegének a végdiasztolés térfogathoz viszonyított arányát, amely koncentrikus hipertrófia esetén megnövekszik. A keringő TGF-béta és MCP-1 markerek szignifikánsan csökkentek a PDE5i után a placebóval szemben. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a foszfodiészteráz 5 gátlása antiremodelling gyógyszerként működhet azáltal, hogy közvetlenül a szívszövetre hat, függetlenül az egyéb másodlagos vaszkuláris, endoteliális vagy metabolikus hatásoktól.

Ezeket az adatokat azonban széles mintán kell validálni, hosszabb kezelési időtartamra, beleértve a nőket is, mivel nagymértékben sebezhetőek a diabéteszes károsodással szemben, és a krónikus szívelégtelenségben preferenciálisan fejlődtek, összehasonlítva a gyakran ischaemiás szövődményekben szenvedő férfiakkal.

A T2DM-et a tartós gyulladás állapotának is tekintik, amely valószínűleg szerepet játszik a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásában. Egyes tanulmányok azt sugallták, hogy a gyulladás ronthatja a cukorbetegségben a szövetek helyreállítási folyamatát, amely késleltetettnek, felügyelet nélkül jelentkezik, és a keringő klasszikus monociták magasabb szintjéhez kapcsolódik.

Az angiogén sejtek és az endotélium közötti kölcsönhatás továbbra is kritikus fontosságú ahhoz, hogy a gyulladásos sejtek mozogjanak, és különböző kóros állapotokban meghatározott szöveti helyeken hazatérjenek. A Tie2 receptor nagymértékben feldúsult az endotéliumban, és aktívan jelzi a vaszkuláris nyugalmat. A monociták egy egyedülálló részhalmazában, a Tie2-t expresszáló monocitákban (TEM) is expresszálják, amelyeket kulcsfontosságúnak tartanak a szövetek átalakításához és helyreállításához. A Tie2-t az angiopoietin-1 (Ang1), a peri-endothel sejtek és vérlemezkék által kiválasztott fehérje stimulálja. A gyulladással összefüggésben az Ang1 paralógja, az Ang2 kompetitív módon gátolja a Tie2-t, a normál endothelsejtek működése részben az Ang1 és Ang2 szorosan szabályozott egyensúlyától függ. Bizonyíték van a T2DM angiopoietin deregulációjára.

Számos tanulmány bizonyítja, hogy a PDE5-inhibitorok szívvédő hatást fejtenek ki különböző állapotokban, különösen cukorbetegségben. A PDE5 csökkenti a keringő gyulladásos citokineket, véd a szövetkárosodástól, gyulladásgátló választ fejt ki, megőrzi az endothelsejtek működését és növeli az angiogén mediátorokat, beleértve az Ang1-et egérmodellekben. A PDE5 is javítja az anyagcserét, és ezek a hatások a zsírszövet működésére is kiterjednek.

Egy másik diabéteszes szövődmény a diabéteszes polyneuropathia (DPN). A DPN-t a neuronok, Schwann-sejtek és idegrostok elvesztése és degenerálódása jellemzi, ami az idegek vezetési sebességének lelassulását eredményezi.

A cGMP számos idegi funkció szabályozásában vesz részt, beleértve a neurotranszmissziót, a hosszú távú potencírozást, a génexpressziót, sőt a neurotoxicitást és a neurodegenerációt is. A hiperglikémia fokozza a PDE-5 szabályozását a Schwann-sejtekben, és csökkenti azok proliferációját és migrációját. A Schwann-sejtek fontos szerepet játszanak a perifériás idegrendszer regenerációjában, mivel képesek szaporodni, vándorolni és számos olyan tényezőt kiválasztani, amelyek szabályozzák az idegek regenerálódását. A Schwann-sejtek csökkent proliferációját a cukorbetegség humán és kísérleti modelljeiben is kimutatták. Ezért a cGMP-szintek hiperglikémia általi csökkentése elnyomja a Schwann-sejtek proliferációját és migrációját. A cGMP emelkedése a PDE5 szildenafillal való blokkolásával teljesen megszűnt, és megfordítja a hiperglikémia Schwann-sejtekre gyakorolt ​​hatását egerekben.

Ezeket a változásokat a szérum neurotróp faktorainak változása kíséri, amelyek az aktív remodelling és regeneráció tanúi neuronális szinten. Számos, cukorbeteg egereken végzett vizsgálat kimutatta, hogy a cGMP a Schwann-sejteket idegnövekedési faktor (NGF), neurotrop 3 (NT3) és BDNF szintézisére indukálja.

A cukorbetegek egyharmada szenved diabéteszes nephropathiában (DN), amely a végstádiumú vesebetegség egyik vezető oka. A mai napig bizonytalan a hatékony kezelés a DN természetes progressziójának megállítására vagy visszafordítására. A patofiziológia többtényezős, és az érintett molekuláris útvonalak összetettek. A diabéteszes vesebetegség kialakulásában és progressziójában nagy szerepet játszik a glomeruláris endothelsejt sérülés, amelyet a konvergáló hemodinamikai és metabolikus inzultusok eredményeként tekintenek.

A vesében a PDE5 a glomerulusokban, mezangiális sejtekben, kérgi tubulusokban, belső velőcsatornában expresszálódik, és kritikus szerepet játszik a kiválasztó funkció szabályozásában. Cukorbetegségben a glomeruláris cGMP termelés csökken, a PDE5 aktivitás nő, és a cGMP-NO útvonal változásai az intraglomeruláris nyomás emelkedéséhez vezetnek.

A PDE5-inhibitorok aktív szerepet játszhatnak a DN kezelésében a glomerulosclerosis és proteinuria csökkentésével, valamint az érgyulladás és a podocitaszám javításával kísérleti cukorbetegség modellekben. Ezek az eredmények, valamint a gyulladásos és angiogén mediátorok modulálása, valamint az endothel funkciója egér- és humán modellekben, alátámasztják a PDE5i alkalmazását a diabéteszes vese szövődményeinek megelőzésére. Érdekes módon a szildenafil, egy erős PDE5i, a pulmonális artériás hipertóniában és a 2-es típusú cukorbetegségben (T2DM) szenvedő betegek veseműködésének javulásával is összefüggésbe hozható.

Feltételezzük, hogy:

• nemek közötti különbségek vannak a T2DM-es betegek bal kamrai szívizom remodellációjában, ami tagged-CMR-rel kimutatható a szívizom feszítés és a kamrai torzió tekintetében;
• A nemhez kapcsolódó jellemzők meghatározzák a PDE5i-kezelésre adott eltérő szívválaszt, amelyet a kamrai kontraktilitás változásai (feszülés és torzió a tagged-CMR-en) észlelnek;
• neuroendokrin (pl. natriuretikus peptidek), metabolikus markerek, kemokinek, keringő és celluláris angiogenezis mediátorok azonosíthatják azokat a tünetmentes betegeket, akiknél a legnagyobb a diabéteszes szövődmények (kardiomiopátia, neuropátia, nephropathia) kialakulásának kockázata;
• neuroendokrin (pl. natriuretikus peptidek), metabolikus markerek, kemokinek, keringő és sejtes angiogenezis mediátorok, amelyek képesek megjósolni a PDE5i-kezelésre adott választ és a diabéteszes szövődmények kialakulását;
• a krónikus PDE5i-kezelés helyreállíthatja vagy leállíthatja a neurológiai diabéteszes károsodást;
• a krónikus PDE5i-kezelés helyreállíthatja vagy leállíthatja a vese diabéteszes károsodását.

A tanulmány céljai a következők:

A nemek közötti különbségek jellemzése a DCM-remodellingben a betegség stádiumát jelző biomarkerek klaszterén keresztül, valamint a kinetikai paraméterek (szívizom húzódás, kamrai torzió), fibrózis mennyiségének CMR mennyiségi meghatározása (T1-térképezési technika).

A betegség progresszióját előrejelző biomarkerek csoportjának számszerűsítése: metabolikus és neuroendokrin markerek, pro-fibrotikus és pro-gyulladásos keringő kemokinek.

A nemek közötti különbségek értékelése a PDE5A gátlás anti-remodeling hatásában T2DM betegekben A kutatók randomizált, placebo-kontrollos, kettős vak vizsgálatot végeznek, amelyben 120 T2DM-ben és diabéteszes kardiomiopátiában szenvedő beteget (nőket és férfiakat) vonnak be. A betegeket 20 mg/nap PDE5Ai-val vagy placebóval történő kezelésre randomizálják 5 egymást követő hónapon keresztül.

Az eredményeket a terápia előtt, valamint 1 és 5 hónappal azután értékelik.

A kardiovaszkuláris, endothel és metabolikus indexeket, valamint az oxidatív stressz markereket minden betegnél értékelni fogják, és a CMR szívkinetikai és metabolikus paraméterekkel, valamint a fibrózissal összefüggésben meghatározzák:

• nemek közötti különbségek a bal kamra kinetikai paramétereiben (végdiasztolés térfogat, szisztolés végtérfogat, lökettérfogat, falmozgás pontszám indexe, szívizom feszülés, torziós szög, visszarúgás sebessége kontrakciós dinamikával);
• a szívizomfibrózis pótlási mennyiségének változásai (globális kontrasztos T1 relaxációs idő, a szívizom felszínének százaléka, T1-térképezési technikával számszerűsítve);

A diagnosztikai eljárások a következőket tartalmazzák:

• fizikális vizsgálat antropometriai paraméterek (súly, derékbőség, csípőkörfogat) és életjelek (vérnyomás, pulzusszám) mérésével;
• vérvétel a glükóz- és lipidanyagcsere, a máj-, vese-, vérképző- és véralvadási funkció, pajzsmirigy- és androgénhormonok, gyulladásos paraméterek (citokinek, monocita alpopulációk) értékelésére;
• a perifériás vér mononukleáris sejtek (PBMC) alpopulációinak mennyiségi meghatározása áramlási citometriával;
• A keringő és celluláris angiogenezis mediátorok (angiogén faktorok; citokinek, receptorok és egyéb angiogén faktorok) értékelése qRT-PCR és ELISA segítségével;
• SF36, FSFI (nőknél), IEFF e IPSS (férfiaknál) kérdőívek, Infectious Diseases Questionnaire;
• szívvizsgálat, elektrokardiogram és standard 2-D echokardiográfia szöveti Doppler képalkotással a diasztolés funkció értékeléséhez és foltok követése a szívkinetikai mérésekhez;
• a testösszetétel értékelése teljes test DEXA-vizsgálattal;
• mágneses rezonancia képalkotás (MRI) kontrasztos szívjelöléssel a kinetikai paraméterek (torzió) értékelésére és T1-térképezés a szívfibrózis értékelésére;

Neurológiai vizsgálat a polyneuropathiával és az autonóm neuropátiával kapcsolatos jelek és tünetek felmérésére.

Kimondottan:

• különböző érzékenység értékelése (vibrációs diapazon, érintésre vatta és fájdalom esetén tűszúrás);
• mély ínreflexek jelenléte / csökkentése / hiánya;
• bármilyen motoros hiányosság.

Ha a diabéteszes neuropátiával összeegyeztethető bármely jel vagy tünet megerősíti a diagnózist, ezeket a betegeket standard idegvezetési vizsgálatnak vetik alá a nagy kaliberű rostokra (a suralis, ulnaris és radialis idegfelszínről érkező szenzoros potenciál stimuláció, valamint a motoros potenciál regisztrálásával). peroneális és ulnaris ideg stimulációja). A nagy rost neuropátiában szenvedőket a kis kaliberű rostok sérülése miatt értékelik:

• kiváltott potenciál lézer;
• Kvantitatív szenzoros tesztelés (QST);
• bőr biopszia.
• vese doppler ultrahangvizsgálat a lehetséges veseszövődmények kimutatására a vese térfogatának és rezisztív indexének (RRI) mérésével.