Remodelação na cardiomapatia diabética: resposta de gênero aos inibidores de PDE5i (RECOGITO)

O DCM ainda não está claro e as diferenças de gênero no início do estudo e um tratamento específico não foram indicados. O estudo visa caracterizar a CMD, medindo avaliação molecular e neuroendócrina para relacionar a cinética cardíaca. Os investigadores realizarão um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, envolvendo 120 pacientes diabéticos com DCM, para avaliar as respostas de gênero a 5 meses de PDE5Ai. O estudo descreverá as diferenças de gênero nos recursos do DCM. A pesquisa proposta testará se o PDE5Ai pode se tornar um novo alvo para drogas antiremodelamento e descobrir as vias moleculares afetadas por essa classe de drogas e uma rede de marcadores circulantes para o diagnóstico precoce, monitoramento e tratamento da CMD.

Estudos in vitro mostraram que a superexpressão da fosfodiesterase 5 reduz os níveis de cGMP e exacerba o remodelamento. Os pesquisadores já estudaram os efeitos de 3 meses diários de inibição da hidrólise de cGMP através de um inibidor da fosfodiesterase 5A (PDE5i) na remodelação cardíaca em uma coorte de homens assintomáticos de meia-idade com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). A ressonância magnética revelou que a cardiomiopatia diabética nesses pacientes produziu um desacoplamento na contração ventricular esquerda entre a tensão longitudinal, que é reduzida, e a rotação axial cardíaca, que é aumentada. Caracterizada em estágios precoces assintomáticos em homens, identificamos dois marcadores circulantes, TGF-beta e MCP-1 aumentados e significativamente relacionados a parâmetros cinéticos cardíacos. Em seguida, os pesquisadores descobriram que o PDE5i restaurou o acoplamento a longo prazo, reduzindo a torção e melhorando a tensão. Também reduziu a relação entre a massa ventricular esquerda e o volume diastólico final, que aumenta na presença de hipertrofia concêntrica. Os marcadores circulantes TGF-beta e MCP-1 diminuíram significativamente após PDE5i vs. Placebo. Esses dados sugerem que a inibição da fosfodiesterase 5 poderia funcionar como uma droga antiremodeladora por agir diretamente no tecido cardíaco, independentemente de outros efeitos secundários vasculares, endoteliais ou metabólicos.

No entanto, esses dados precisam ser validados em uma amostra ampla, por um tempo maior de tratamento, e incluindo mulheres, devido à sua alta vulnerabilidade ao dano diabético com evolução preferencial em insuficiência cardíaca crônica, em comparação aos homens que frequentemente apresentam complicações isquêmicas.

O DM2 também é considerado um estado de inflamação persistente que provavelmente desempenha um papel no desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Alguns estudos sugeriram que a inflamação pode prejudicar o processo de reparo tecidual no diabetes, que aparece atrasado, sem supervisão e associado a níveis mais altos de monócitos clássicos circulantes.

A interação entre as células angiogênicas e o endotélio ainda é crítica para que as células inflamatórias se movam e se alojem em locais específicos do tecido em várias condições patológicas. O receptor Tie2 é altamente enriquecido no endotélio e sinaliza ativamente a quiescência vascular. Também é expresso por um subconjunto único de monócitos, os monócitos que expressam Tie2 (TEMs), que foram considerados cruciais para a remodelação e reparo tecidual. Tie2 é estimulado pela angiopoietina-1 (Ang1), uma proteína secretada por células periendoteliais e plaquetas. No contexto da inflamação, um parálogo de Ang1 chamado Ang2 inibe competitivamente Tie2, a função normal das células endoteliais depende em parte de um equilíbrio fortemente regulado entre Ang1 e Ang2. Há evidências de desregulação da angiopoietina no DM2.

Vários estudos demonstram que os inibidores de PDE5 têm efeitos cardioprotetores em diferentes condições, particularmente no diabetes. Os PDE5is reduzem as citocinas inflamatórias circulantes, protegem contra danos nos tecidos, exercem uma resposta anti-inflamatória, preservam a função das células endoteliais e aumentam os mediadores angiogênicos, incluindo Ang1 em modelos de camundongos. O PDE5is também melhora o metabolismo e esses efeitos se estendem à função do tecido adiposo.

Outra complicação diabética é a polineuropatia diabética (DPN). A DPN é caracterizada pela perda e degeneração de neurônios, células de Schwann e fibras neuronais, resultando na diminuição das velocidades de condução nervosa.

O cGMP está envolvido na regulação de muitas funções neurais, incluindo neurotransmissão, potencialização de longo prazo, expressão gênica e até mesmo neurotoxicidade e neurodegeneração. A hiperglicemia regula positivamente a PDE-5 nas células de Schwann e reduz sua proliferação e migração. As células de Schwann desempenham um papel importante na regeneração do sistema nervoso periférico por sua capacidade de proliferar, migrar e secretar inúmeros fatores que controlam a regeneração nervosa. A diminuição da proliferação das células de Schwann também foi demonstrada em modelos humanos e experimentais de diabetes. Portanto, a redução dos níveis de cGMP pela hiperglicemia suprime a proliferação e migração das células de Schwann. A elevação de cGMP pelo bloqueio de PDE5 com sildenafil foi completamente abolida e reverte o efeito da hiperglicemia nas células de Schwann em camundongos.

Essas mudanças são acompanhadas por mudanças nos fatores neurotrópicos séricos que são testemunhas da remodelação e regeneração ativa no nível neuronal. Muitos estudos em camundongos diabéticos demonstraram que o cGMP induz as células de Schwann a sintetizar o fator de crescimento nervoso (NGF), neurotrópico 3 (NT3) e BDNF.

Um terço dos pacientes com diabetes sofre de nefropatia diabética (ND), uma das principais causas de doença renal terminal. Até o momento, o tratamento eficaz para interromper ou reverter a progressão natural da ND permanece incerto. A fisiopatologia é multifatorial e as vias moleculares envolvidas são complexas. A lesão das células endoteliais glomerulares desempenha um papel importante no desenvolvimento e progressão da doença renal diabética, que é considerada o resultado de insultos hemodinâmicos e metabólicos convergentes.

No rim, a PDE5 é expressa nos glomérulos, células mesangiais, túbulos corticais, ducto coletor medular interno e desempenha um papel crítico na regulação da função excretora. No diabetes, a produção glomerular de cGMP diminui, a atividade de PDE5 aumenta e alterações na via cGMP-NO levam a um aumento da pressão intraglomerular.

Os inibidores da PDE5 podem ter um papel ativo no manejo da ND, reduzindo a glomeruloesclerose e a proteinúria e melhorando a inflamação vascular e a contagem de podócitos em modelos experimentais de diabetes. Esses achados, juntamente com a modulação de mediadores inflamatórios e angiogênicos e da função endotelial em modelos murinos e humanos, apóiam o uso de PDE5i para prevenir complicações do rim diabético. Curiosamente, o sildenafil, um potente PDE5i, também foi associado à melhora da função renal em pacientes com hipertensão arterial pulmonar e em pacientes com diabetes tipo 2 (T2DM).

Nós hipotetizamos que:

• existem diferenças entre os sexos na remodelação miocárdica ventricular esquerda de pacientes com DM2 detectável com tagged-CMR em termos de tensão miocárdica e torção ventricular;
• características relacionadas ao gênero determinam diferentes respostas cardíacas ao tratamento com PDE5i detectadas por alterações na contratilidade ventricular (tensão e torção na RMC marcada);
• neuroendócrino (ex. peptídeos natriuréticos), marcadores metabólicos, quimiocinas, mediadores da angiogênese circulante e celular podem identificar aqueles pacientes assintomáticos com maior risco de desenvolver as complicações diabéticas (cardiomiopatia, neuropatia, nefropatia);
• neuroendócrino (ex. peptídeos natriuréticos), marcadores metabólicos, quimiocinas, mediadores da angiogênese circulante e celular capazes de predizer a resposta ao tratamento com PDE5i e a evolução das complicações diabéticas;
• o tratamento crônico com PDE5i pode restaurar ou interromper os danos neurológicos causados ​​pelo diabetes;
• o tratamento crônico com PDE5i pode restaurar ou interromper os danos diabéticos renais.

Os objetivos do estudo são:

Caracterização das diferenças de gênero na remodelação da CMD por meio de um agrupamento de biomarcadores indicativos do estágio da doença e quantificação da CMR de parâmetros cinéticos (tensão miocárdica, torção ventricular), quantidade de fibrose (técnica de mapeamento T1).

Quantificação de um cluster de biomarcadores preditivos de progressão da doença: marcadores metabólicos e neuroendócrinos, quimiocinas circulantes pró-fibróticas e pró-inflamatórias.

Avaliação das diferenças de gênero no efeito anti-remodelação da inibição de PDE5A em pacientes com DM2 Os pesquisadores realizarão um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, envolvendo 120 pacientes (femininos e masculinos) com DM2 e cardiomiopatia diabética. Os pacientes serão randomizados para tratamento com PDE5Ai 20 mg/dia ou placebo por 5 meses consecutivos.

Os resultados serão avaliados antes e 1 e 5 meses após a terapia.

Índices cardiovasculares, endoteliais, metabólicos e marcadores de estresse oxidativo serão avaliados em todos os pacientes e relacionados aos parâmetros cinéticos e metabólicos cardíacos da RMC e fibrose para identificar:

• diferenças de gênero nos parâmetros cinéticos do ventrículo esquerdo (volume diastólico final, volume sistólico final, volume sistólico, índice de escore de movimento da parede, tensão miocárdica, ângulo de torção, taxa de recuo com dinâmica de contração);
• alterações na quantidade de substituição de fibrose miocárdica (tempo de relaxamento T1 com contraste global, porcentagem da área de superfície miocárdica, quantificada pela técnica de mapeamento T1);

Os procedimentos de diagnóstico incluirão:

• exame físico com aferição de parâmetros antropométricos (peso, circunferência da cintura, circunferência do quadril) e sinais vitais (pressão arterial, frequência cardíaca);
• coleta de sangue para avaliação do metabolismo da glicose e lipídios, função hepática, renal, hematopoiética e coagulativa, hormônios tireoidianos e andrógenos, parâmetros inflamatórios (citocinas, subpopulações de monócitos);
• quantificação de subpopulações de células mononucleares do sangue periférico (PBMC) por citometria de fluxo;
• Avaliação dos mediadores circulantes e celulares da angiogénese (fatores angiogénicos; citocinas, recetores e outros fatores angiogénicos) por qRT-PCR e ELISA;
• SF36, questionários FSFI (em mulheres), IEFF e IPSS (em homens), Questionário de Doenças Infecciosas;
• exame cardíaco, eletrocardiograma e ecocardiografia 2-D padrão com imagem Doppler tecidual para avaliação da função diastólica e rastreamento de speckle para medição da cinética cardíaca;
• avaliação da composição corporal por uma varredura DEXA de corpo inteiro;
• ressonância magnética (MRI) com marcações cardíacas com contraste para avaliação de parâmetros cinéticos (torção) e mapeamento T1 para avaliação de fibrose cardíaca;

Exame neurológico para avaliar sinais e sintomas relacionados à polineuropatia e neuropatia autonômica.

Especificamente:

• avaliação de diferentes sensibilidades (diapason para vibratório, algodão para tato e pinprick para dor);
• presença/redução/ausência de reflexos tendinosos profundos;
• qualquer déficit motor.

Caso haja algum sinal ou sintoma compatível com neuropatia diabética, para confirmação diagnóstica, esses pacientes serão submetidos a estudo padrão de condução nervosa para as fibras de grosso calibre (pelo registro de estimulação dos potenciais sensitivos da superfície dos nervos sural, ulnar e radial, e dos potenciais motores estimulação dos nervos fibular e ulnar). Aqueles com neuropatia de fibras grandes serão avaliados para lesões de fibras de pequeno calibre com:

• laser de potenciais evocados;
• Teste Sensorial Quantitativo (QST);
• biópsia de pele.
• ultrassonografia doppler renal para detecção de possíveis complicações renais por meio de medidas de volume renal e índice de resistência (IRR).