糖尿病性心脏病的重塑：对 PDE5i 抑制剂的性别反应 (RECOGITO)

DCM 尚不清楚，基线时的性别差异和特定治疗尚未指明。 该研究旨在表征 DCM，测量分子和神经内分泌评估以关联心脏动力学。 研究人员将进行一项随机、安慰剂对照、双盲研究，招募 120 名患有 DCM 的糖尿病患者，以评估对 5 个月 PDE5Ai 的性别反应。 该研究将描述 DCM 特征中的性别差异。 拟议的研究将测试 PDE5Ai 是否可以成为抗重塑药物的新靶点，并发现受此类药物影响的分子途径和用于 DCM 早期诊断、监测和治疗的循环标志物网络。

体外研究表明，磷酸二酯酶 5 过表达会降低 cGMP 水平并加剧重塑。 研究人员已经研究了 3 个月每天通过磷酸二酯酶 5A 抑制剂 (PDE5i) 抑制 cGMP 水解对一组无症状的 2 型糖尿病 (T2DM) 中年男性心脏重塑的影响。 CMR 成像显示，这些患者的糖尿病性心肌病在纵向应变减少和心脏轴向旋转增加之间产生了左心室收缩的解偶联。 在男性早期无症状阶段表征 DCM，我们确定了两个循环标志物，TGF-β 和 MCP-1 增加并且与心脏动力学参数显着相关。 然后，研究人员发现长期 PDE5i 通过减少扭转和改善应变来恢复耦合。 它还降低了左心室质量与舒张末期容积的比率，后者在同心性肥大的情况下增加。 循环标志物 TGF-β 和 MCP-1，在 PDE5i 与安慰剂后显着降低。这些数据表明，磷酸二酯酶 5 抑制可以作为一种抗重塑药物，通过直接作用于心脏组织，独立于其他次级血管、内皮或代谢作用。

然而，这些数据需要在更广泛的样本、更长的治疗时间以及包括女性在内的样本上进行验证，因为与经常出现缺血性并发症的男性相比，女性更容易受到糖尿病损伤，并优先发展为慢性心力衰竭。

T2DM 也被认为是一种持续性炎症状态，可能在心血管疾病的发展中发挥作用。 一些研究表明，炎症可能会损害糖尿病患者的组织修复过程，该过程出现延迟、无人监督，并且与循环经典单核细胞水平较高有关。

血管生成细胞和内皮细胞之间的相互作用对于炎症细胞在各种病理条件下在特定组织部位移动和归巢仍然至关重要。 Tie2 受体在内皮细胞中高度富集并主动发出血管静止信号。 它还在一个独特的单核细胞亚群中表达，即表达 Tie2 的单核细胞 (TEM)，这被认为对组织重塑和修复至关重要。 Tie2 受血管生成素-1 (Ang1) 刺激，血管生成素-1 (Ang1) 是一种由内皮细胞周围细胞和血小板分泌的蛋白质。 在炎症的背景下，Ang1 的旁系同源物 Ang2 竞争性抑制 Tie2，正常的内皮细胞功能部分取决于 Ang1 和 Ang2 之间的严格调节平衡。 有血管生成素失调 T2DM 的证据。

多项研究表明，PDE5 抑制剂在不同情况下具有心脏保护作用，尤其是在糖尿病患者中。 PDE5is 减少循环炎性细胞因子，防止组织损伤，发挥抗炎反应，保持内皮细胞功能并增加血管生成介质，包括小鼠模型中的 Ang1。 PDE5is 还可以改善新陈代谢，并且这些作用会扩展到脂肪组织功能。

另一种糖尿病并发症是糖尿病性多发性神经病（DPN）。 DPN 的特征是神经元、雪旺细胞和神经元纤维的丢失和退化，导致神经传导速度减慢。

cGMP 参与许多神经功能的调节，包括神经传递、长时程增强、基因表达，甚至神经毒性和神经变性。 高血糖会上调雪旺细胞中的 PDE-5 并减少其增殖和迁移。 雪旺细胞通过增殖、迁移和分泌多种控制神经再生的因子的能力，在周围神经系统的再生中发挥重要作用。 雪旺细胞增殖减少也已在人类和糖尿病实验模型中得到证实。 因此，高血糖降低 cGMP 水平会抑制雪旺细胞增殖和迁移。 通过用西地那非阻断 PDE5 来提高 cGMP 完全消除并逆转了高血糖对小鼠雪旺细胞的影响。

这些变化伴随着血清神经营养因子的变化，这些神经营养因子是神经元水平活跃重塑和再生的见证。 许多对糖尿病小鼠的研究表明，cGMP 可诱导雪旺细胞合成神经生长因子 (NGF)、神经营养素 3 (NT3) 和 BDNF。

三分之一的糖尿病患者患有糖尿病肾病 (DN)，这是终末期肾病的主要原因。 迄今为止，阻止或逆转 DN 自然进展的有效治疗方法仍不确定。 病理生理学是多因素的，涉及的分子途径很复杂。 肾小球内皮细胞损伤在糖尿病肾病的发生和发展中起着重要作用，这被认为是血液动力学和代谢损伤共同作用的结果。

在肾脏中，PDE5 在肾小球、系膜细胞、皮质小管、内髓集合管中表达，并在排泄功能的调节中起关键作用。 在糖尿病中，肾小球 cGMP 的产生减少，PDE5 活性增加，cGMP-NO 通路的变化导致肾小球内压升高。

PDE5 抑制剂可能通过减少肾小球硬化和蛋白尿以及改善实验性糖尿病模型中的血管炎症和足细胞计数，在 DN 的管理中发挥积极作用。 这些发现，连同炎症和血管生成介质的调节，以及小鼠和人体模型中的内皮功能，支持使用 PDE5i 预防糖尿病肾并发症。 有趣的是，西地那非（一种有效的 PDE5i）也与肺动脉高压患者和 2 型糖尿病 (T2DM) 患者肾功能改善有关。

我们假设：

• tagged-CMR可检测到的T2DM患者左心室心肌重构在心肌应变和心室扭转方面存在性别差异；
• 性别相关特征决定了心脏对 PDE5i 治疗的不同反应，通过心室收缩力的变化（标记 CMR 上的应变和扭转）检测到；
• 神经内分泌（例如 利钠肽）、代谢标志物、趋化因子、循环和细胞血管生成介质可能会识别那些无症状的患者，这些患者最有可能患上糖尿病并发症（心肌病、神经病、肾病）；
• 神经内分泌（例如 利钠肽）、代谢标志物、趋化因子、循环和细胞血管生成介质能够预测对 PDE5i 治疗的反应和糖尿病并发症的演变；
• PDE5i 的长期治疗可以恢复或关闭神经性糖尿病损伤；
• PDE5i 的长期治疗可以恢复或关闭肾糖尿病损伤。

该研究的目的是：

通过一组指示疾病阶段的生物标志物和动力学参数（心肌应变、心室扭转）、纤维化量（T1 映射技术）的 CMR 量化来表征 DCM 重塑中的性别差异。

一组预测疾病进展的生物标志物的量化：代谢和神经内分泌标志物、促纤维化和促炎循环趋化因子。

对 T2DM 患者 PDE5A 抑制的抗重塑作用的性别差异评估 研究人员将进行一项随机、安慰剂对照、双盲研究，招募 120 名患有 T2DM 和糖尿病性心肌病的患者（女性和男性）。 患者将被随机分配至连续 5 个月接受 PDE5Ai 20 mg/天或安慰剂治疗。

结果将在治疗前和治疗后 1 个月和 5 个月进行评估。

心血管、内皮和代谢指标以及氧化应激标志物将在所有患者中进行评估，并与 CMR 心脏动力学和代谢参数以及纤维化相关，以便确定：

• 左心室动力学参数（舒张末期容积、收缩末期容积、每搏输出量、室壁运动评分指数、心肌应变、扭转角、收缩动力学回缩率）的性别差异；
• 心肌纤维化替代量的变化（整体对比增强 T1 弛豫时间，心肌表面积百分比，通过 T1 映射技术量化）；

诊断程序将包括：

• 体格检查，测量人体测量参数（体重、腰围、臀围）和生命体征（血压、心率）；
• 用于评估葡萄糖和脂质代谢、肝、肾、造血和凝血功能、甲状腺和雄激素、炎症参数（细胞因子、单核细胞亚群）的血液采样；
• 通过流式细胞术定量外周血单核细胞 (PBMC) 亚群；
• 通过 qRT-PCR 和 ELISA 评估循环和细胞血管生成介质（血管生成因子；细胞因子、受体和其他血管生成因子）；
• SF36、FSFI（女性）、IEFF e IPSS（男性）问卷、传染病问卷；
• 心脏检查、心电图和标准二维超声心动图以及用于舒张功能评估的组织多普勒成像和用于心脏动力学测量的斑点追踪；
• 通过全身 DEXA 扫描评估身体成分；
• 磁共振成像 (MRI)，带有对比增强心脏标记，用于评估动力学参数（扭转）和 T1 映射，用于评估心脏纤维化；

神经系统检查以评估与多发性神经病和自主神经病相关的体征和症状。

具体来说：

• 评估不同的敏感性（振动音符、触觉棉绒和疼痛针刺）；
• 存在/减少/不存在深腱反射；
• 任何运动缺陷。

如果任何体征或症状与糖尿病性神经病变相一致，为了确诊，这些患者将接受大口径纤维的标准神经传导研究（通过记录来自腓肠、尺骨和桡神经表面的感觉电位刺激，以及运动电位来自腓骨和尺神经的刺激）。 那些患有大纤维神经病变的人将通过以下方式评估小口径纤维损伤：

• 诱发电位激光；
• 定量感官测试 (QST)；
• 皮肤活检。
• 肾脏多普勒超声检查通过测量肾脏体积和阻力指数 (RRI) 来检测可能的肾脏并发症。