ハイリスク固形腫瘍のための低強度ハプロ同一BMT
高リスク固形腫瘍のための低強度コンディショニングおよび部分的にHLAミスマッチ（HLAハプロ同一性）関連ドナー骨髄移植の第II相試験
調査の概要
詳細な説明
同種造血幹細胞移植 (HSCT) は、化学療法や放射線療法に反応しない疾患に対してさえ、臨床的に重要な「移植片対腫瘍」(GVT) 効果と関連している可能性があります。 移植片対腫瘍 (GVT) 効果は、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、黒色腫、および肝芽腫に対する同種異系 HCT 後に報告されています。
研究者の目標は、ハプロ同一ドナー、T 細胞が豊富な骨髄、および移植後の Cy と期間の短縮されたタクロリムスを含む独自の移植後免疫抑制レジメンを使用して、予後不良の固形腫瘍患者における T 細胞および NK 細胞を介した移植片対腫瘍効果を最大化することです。 . この治療法は、ほぼすべての患者がハーフマッチのドナー (親または兄弟) を利用できるため、広く適用できます。 研究者は、このプラットフォームを免疫チェックポイント阻害剤などの追加の移植後の再発/進行予防療法と組み合わせることを見越して、この療法の安全性と実現可能性を実証したいと考えています。
治療計画 留置中心静脈カテーテル 点滴薬の投与と血液製剤の輸血には、ダブル ルーメン中心静脈カテーテルの留置が必要になります。
治療前の評価 すべての患者は、詳細な病歴と身体検査の文書化、および心臓、肺、肝臓、および腎機能の標準的な評価を必要とします。 すべての患者は、6.1.3のガイドラインに従っていずれかのモダリティを利用して、表1に指定されているように疾患評価を受けます （私）。 Pre-BMT 血液は、相関ラボのセクション セクション 5.12 に従って採取されます。
準備レジメン フルダラビン: D-7 から D-3 に 30 分かけて IV 注入として投与。 投与量は 30mg/m2/回（腎機能調整）とする。
メルファラン: 量に応じて、D-2 に 30 ～ 60 分かけて IV 注入として投与することをお勧めします。 投与量は 100mg/m2 となります。 他の機関の輸液基準は許容され、プロトコルの逸脱にはなりません。
全身照射: 処方の時点で 8 12 cGy/分で 4MV または 6MV 光子を使用した 200 cGy AP/PA (縦隔、腹部、股関節での測定値の平均分離) は、-1 日目に単一の分割で投与されます。
休息日: 休息日、つまり準備レジメンの完了後、骨髄注入前は、定期的に予定されていません。 TBI と骨髄注入の間に最大 1 日間の休息をこのウィンドウに追加することができます。
骨髄移植
骨髄を採取し、0 日目に注入します。骨髄の注入に関する機関のガイドライン (すなわち メジャーまたはマイナーABO不適合骨髄など）が続きます。 骨髄注入は、BMT チームの指定されたメンバーによって行われます。 骨髄移植片は、T細胞を枯渇させるために操作されません。 ドナーは、4 x 108 有核細胞/kg レシピエント IBW の目標収量で収穫されます。 最低許容収量は 1.5 x 108 有核細胞/kg です。 骨髄中のＣＤ３４＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、およびＣＤ３＋細胞数は、フローサイトメトリーによって定量化される。
移植後シクロホスファミド
シクロホスファミド 50mg/kg は、移植後 D+3 (骨髄注入の 60 ～ 72 時間以内) および移植後 D+4 に投与されます。 シクロホスファミドは、1 ～ 2 時間 (容量によって異なります) にわたって IV 注入として投与されます。 シクロホスファミドの投与量は、理想体重が実際の体重以下である被験者の理想体重に基づいています。 場合によっては、対象の実際の体重が理想体重よりも少ない場合があります。この場合、シクロホスファミドは対象の実際の体重を使用して投与されます。
患者は、シクロホスファミド投与前に一晩水分を増やすように指示されます。 3 cc/kg/hr の生理食塩水による水分補給は、シクロホスファミドの 8 時間前に静脈内で開始されます。次に、シクロホスファミド前の 1 時間で速度を 2 cc/kg/hr に下げ、シクロホスファミド後少なくとも 8 時間は続けます。または機関の基準に従って管理されます。 メスナは、シクロホスファミド投与の 30 分前と 3、6、および 8 時間後に IV で分割投与するか、施設の基準に従って投与します。 メスナの用量は、与えられているシクロホスファミドの用量に基づきます。 メスナの 1 日総投与量は、シクロホスファミドの 1 日総投与量の 80% に相当します。
患者は、シクロホスファミド投与前に一晩水分を増やすように指示されます。 水分補給は、機関の基準に従って管理されます。 3 cc/kg/hr iv での通常の生理食塩水のプロトコールの推奨は、シクロホスファミドの 8 時間前に開始されます。シクロホスファミド。 メスナは、機関の基準に従って投与されます。 メスナの用量は、与えられているシクロホスファミドの用量に基づきます。 メスナの 1 日総投与量は、シクロホスファミドの 1 日総投与量の 80% に相当します。
移植後の Cy の完了後 24 時間まで免疫抑制剤を投与しないことが重要です。 これには、制吐剤としてのステロイドが含まれます。
GVHDの予防
タクロリムス +5日目に、患者はタクロリムスによる予防を開始します（この予防を開始するための施設の基準に従って、POまたはIV）。 タクロリムスの開始用量は、成人または小児患者の施設基準に従って与えられます。 推奨されますが、必須ではありません。タクロリムスの開始用量は、12 時間ごとに 4 時間にわたって 0.015mg/kg IBW/用量 IV です。 、または機関の基準ごと。 タクロリムスの血清トラフレベルは D+7 頃に測定し、このレベルに基づいて用量を調整して 5 ～ 15 ng/ml のレベルを維持する必要があります。 タクロリムスは、患者の治療レベルが安定し、食事やその他の経口薬に耐えられるようになったら、経口投与に切り替える必要があります。 小児患者の場合、経口投与は IV 投与の約 2 ～ 4 倍です。 治療トラフ濃度を確保するために、用量変更後、および静注から経口に切り替える際に、血清トラフレベルを定常状態でチェックすることをお勧めします。 その後、血清トラフ濃度を少なくとも週 1 回チェックし、それに応じて用量を調整して 5 ～ 15 ng/ml のレベルを維持する必要があります。 タクロリムスは、90 日目の最後の投与後に中止するか、アクティブな GVHD が存在する場合は継続できます。 これについては、PI と話し合う必要があります。 患者が進行性疾患または再発した場合、タクロリムスも早期に中止されることがあります。 タクロリムスを 90 +/- 7 日より前または後に中止する場合は、PI と話し合う必要があります。これについても PI と話し合う必要があります。
ミコフェノール酸モフェチル (MMF) MMF は、15 mg/kg PO TID (実際の体重に基づく) の用量で投与され、1 日最大総投与量は 3 グラム (1 g PO TID) を超えません。 MMF 予防は、D35 の最後の投与後に中止されます。
感染予防および治療 すべての感染予防および治療は、施設の要件に従って実施および中止されます。 以下は推奨事項のみです。
i) 移植前の評価中、患者は呼吸器合胞体ウイルス、A型インフルエンザ、B型インフルエンザ、パラインフルエンザウイルスについてスクリーニングされます (症状がある場合)。 症状のある患者が移植のために入院するには、これらのウイルスのアッセイが陰性でなければなりません。 アデノウイルス陽性の場合はリバビリン療法、BKウイルス陽性の場合はナリジキシン酸療法の開始を強く考慮する必要があります。
ii) 口腔衛生は施設の基準に従って維持されます。
iii) 予防的抗菌療法は、施設のガイドラインに従って、準備レジメン中に開始されます。
iv) 広域抗生物質による経験的治療は、最初の好中球減少熱に対して開始されます (現在の慣行による特定の薬剤)。
成長因子のサポート
患者は、G-CSF (Filgrastim®) 5µg/kg/d SC または IV を 5 日目から開始し、ANC > 1000/mm3 x 3 日または 3 日間にわたって 2 回連続して測定するまで続けます。 真菌感染症またはその後の好中球減少症の場合に使用します (ANC10,000-15,000.
輸血サポート 血小板および濃縮赤血球輸血は、現在の機関の推奨事項に従って行われます。
抗排卵治療 月経中の女性は、準備レジメンを開始する前に、Lupron などの抗排卵薬を開始することをお勧めします。 投与される治療は、担当医師の裁量に委ねられます。
ＢＭＴ後の評価 患者は、（ｉ）最初のＢＭＴ後の期間中、（ｉｉ）退院後、標準的な慣行に従って紹介医に渡される。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Heather Symons, MD, MHS
- 電話番号：410-502-4997
- メール：hsymons2@jhmi.edu
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Jasmine Brooks, BA
- 電話番号：667-306-8335
- メール：jbrook54@jhmi.edu
研究場所
-
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21231
- 募集
- The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
-
コンタクト：
- Heather Symons, MD, MHS
- 電話番号：410-502-4997
- メール：hsymons2@jhmi.edu
-
主任研究者：
- Heather Symons, MD, MHS
-
-
New York
-
The Bronx、New York、アメリカ、10467
- 募集
- Albert Einstein College of Medicine, Children's Hospital at Montefiore
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コンタクト：
- David Loeb, MD
- 電話番号：718-839-7497
- メール：david.loeb@einstein.yu.edu
-
主任研究者：
- David Loeb, MD
-
Valhalla、New York、アメリカ、10595
- 募集
- New York Medical Center/ Maria Fareri Children's Hospital
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主任研究者：
- Aliza Gardenswartz, MD
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副調査官：
- Mitchell Cario, MD
-
コンタクト：
- Aliza Gardenswartz, MD
- 電話番号：914-594-2130
- メール：Aliza.Gardenswartz@wmchealth.org
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
適切な関連HLAハプロ同一性骨髄ドナーの存在。 ドナーとレシピエントは、HLA-A、HLA-B、HLA-Cw、HLA-DRB1、および HLA-DQB1 の各遺伝子座の少なくとも 1 つの対立遺伝子で同一でなければなりません。 したがって、5/10 の最小一致が必要であり、ドナーとレシピエントが 1 つの HLA ハプロタイプを共有しているという十分な証拠と見なされます。
1年～50年
患者は、組織病理学的診断が確認されており、予想生存率が 10% 未満であると定義された高リスクに分類されている必要があります。 例は次のとおりです。
神経芽腫または神経節芽腫
- COG ANBL0532または標準化学療法による導入療法後に少なくともPRを達成できなかった
- -COG ANBL0532または標準化学療法による導入化学療法に抵抗性
- -自家末梢血幹細胞製品が神経芽細胞腫で汚染されている、または利用可能な自家製品を持っていない、付録1に定義されている高リスク疾患の患者
- -骨髄破壊的コンディショニングの適格要件/臓器機能要件を満たさない、付録1で定義されている高リスク疾患の患者。 -導入終了時に5つ以上の病変が確認された患者（COG ANBL0532または標準化学療法） MIBGスキャン
- ステージ4の横紋筋肉腫
- 転移性ユーイング肉腫
- 肺を越えた転移性疾患を伴う骨肉腫および/または切除できない肺転移を伴う骨肉腫
- 線維形成性小円形細胞腫瘍
- -他の固形腫瘍および軟部肉腫と推定される
以前の治療:
- 患者は、それぞれの疾患に対して標準治療を事前に受けていることが期待されます。
- シングルまたはタンデム自己 BMT の後に再発した患者は適格です (> 最後の BMT の開始から 6 か月が経過している必要があります)。
- -患者は、以前の化学療法/放射線/免疫療法またはBMTの急性毒性から回復する必要があります
患者は、登録時に測定可能な疾患を患っている必要はありません。 測定可能な疾患を有する患者は、RECIST基準により、少なくとも6週間離れた2回のスキャンで疾患が安定している必要があります。
によって測定される適切な臓器機能を有する患者
- 心臓: 安静時の左心室駆出率が 35% 以上、または短縮率が 25% を超えている必要があります。
- 肝臓: ビリルビン ≤ 3.0 mg/dL; ALT、AST、およびアルカリホスファターゼ < 5 x ULN。
- 腎臓: 血清クレアチニンが年齢の正常範囲内、または血清クレアチニンが年齢の正常範囲外の場合、腎機能 (クレアチニンクリアランスまたは GFR) > 40 mL/分/1.73m2。
- 肺: FEV1、FVC、DLCO (拡散能) > 50% 予測 (ヘモグロビン補正);肺機能検査を実施できない場合は、室内空気の O2 飽和度 > 92%。
良好なパフォーマンス ステータス (Karnofsky/Lansky 60-100)
患者（その保護者）
患者は治療のすべての段階に進んで参加する必要があります
レシピエント不適格の基準 患者は、性別、人種または民族的背景に基づいて除外されることはありません。
HIV陽性
ABO適合ドナーが利用可能な場合、ドナー（ドナー反レシピエント）ABO不適合。
白血球傷害性クロスマッチ陽性
-現在妊娠中（HCG +）または適切な避妊を実践していない出産の可能性のある女性
コントロールされていないウイルス、細菌、または真菌感染症。
ドナー資格の基準 年齢 >0.5 歳
ドナーは、造血細胞療法認定財団 (FACT) によって定義された選択基準を満たさなければなりません。
レシピエントの抗ドナー HLA 抗体の欠如 注: 場合によっては、低レベルの非細胞傷害性 HLA 特異的抗体が、フローサイトメトリーで検出可能なレベルをはるかに下回るレベルであることが判明した場合、許容される場合があります。 これは、PIと免疫遺伝学ディレクターの1人によってケースバイケースで決定されます。
適格なドナーが 2 人以上特定された場合、優先ドナーを決定するために次の優先順位が使用されます。
- 医学的および心理的に適合し、寄付する意思がある
- キラー免疫グロブリン受容体 (KIR) ハプロタイプ B ドナー
赤血球適合性（優先順）
- RBCクロスマッチ対応
- 軽度のABO不適合
- 主要なABO不適合
- CMV血清陰性のレシピエントの場合、CMV血清陰性のドナー。 CMV血清陽性のレシピエントには、CMV血清陽性のドナーが好ましい。
- 可能であれば、同種異系の利益を最大化するために、HLA が一致しないドナーが HLA が一致するドナーよりも優先されます。
上記のリストから複数の優先ドナーが特定され、そのうちの 1 つを優先する医学的理由がない場合は、次のガイドラインが推奨されます。
- 患者が男性の場合は、男性のドナーを選択してください
- 最も若い優先ドナーを選択してください
- 患者と家族が特定のドナーを強く希望する場合は、そのドナーを使用します。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：低強度のコンディショニング
D-7 から D-3 に 30 分間にわたるフルダラビン IV 注入。
投与量は 30mg/m2/回（腎機能調整）とする。
メルファラン: 量に応じて、D-2 で 30 ～ 60 分にわたる IV 注入。
線量は 100mg/m2 です。 全身照射: 200 cGy AP/PA で 4MV または 6MV 光子を処方時点で 8 12 cGy/分 (縦隔、腹部、股関節での測定値の平均間隔) で投与します。 -1日目の単一の分数。
骨髄を採取し、0日目に注入する。移植後 シクロホスファミド50mg/kgを移植後D+3(骨髄注入の60〜72時間以内)および移植後D+4に投与する。
タクロリムスは、移植後Cyの完了から少なくとも24時間後の5日目に、0.015mg/kg IBW/用量IVで12時間ごとに3時間にわたって開始する。
ミコフェノール酸モフェチル (MMF) F は、15 mg/kg PO TID (実際の体重に基づく) の用量で、1 日最大総用量が 3 グラム (1 g PO TID) を超えないようにします。
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他の名前：
他の名前：
他の名前：
準備レジメン
他の名前：
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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120日目にNRMおよびグレードIII～IVの急性GVHDを有する参加者の数によって評価されるタクロリムスの短縮期間の安全性
時間枠：120日まで
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非再発死亡率（NRM）およびグレードIII～IVの急性移植片対宿主病（Przepiorka基準は、皮膚、肝臓および胃腸（GI）管における臓器関与の程度、重症度に基づいており、ステージ 1+ が最も重症度が低く、ステージ 4+ が最も重症度が高くなります。
急性 GVHD の等級付けは次のとおりです: グレード I (皮膚病変ステージ 1+ から 2+、肝臓または消化管病変なし)、グレード II (皮膚病変ステージ 1+ から 3+、肝臓 1+、消化管 1+)、グレード III (皮膚病変ステージ 2+ ～ 3+、肝臓 1+、消化管 2+ ～ 4+)、グレード IV (皮膚病変ステージ 4+、肝臓 4+)
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120日まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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6 か月の全生存期間
時間枠：6ヵ月
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低強度前処置および部分的にヒト白血球抗原 (HLA) が一致しない骨髄の移植を受けた患者の全生存率。
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6ヵ月
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1年での全生存
時間枠：1年
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低強度前処置および部分的にヒト白血球抗原 (HLA) が一致しない骨髄の移植を受けた患者の全生存率。
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1年
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再発
時間枠：2年まで
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強度を下げたコンディショニングと部分的にヒト白血球抗原 (HLA) が一致しない骨髄の移植を受けた患者における再発の競合リスク分析による累積発生率。
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2年まで
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非再発死亡率
時間枠：2年まで
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強度を下げたコンディショニングと、部分的にヒト白血球抗原（HLA）が一致しない骨髄の移植を受けた患者において、介入の開始から無再発死までの時間。
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2年まで
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6か月でのイベントフリー生存
時間枠：6ヵ月
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介入の開始から、CTCAE v5.0による再発/疾患の進行または死亡として定義される最初の有害事象までの月数
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6ヵ月
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1年無病生存率
時間枠：1年
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介入の開始から、CTCAE v5.0による再発/疾患の進行または死亡として定義される最初の有害事象までの月数
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1年
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6か月での無増悪生存期間
時間枠：6ヵ月
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強度を下げたコンディショニングと、部分的にヒト白血球抗原（HLA）が一致しない骨髄の移植を受けた患者において、進行なしで生存している月数。
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6ヵ月
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1年での無増悪生存
時間枠：1年
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進行なしで生存している月数（RECISTによって定義された、新しい病変または測定可能な病変の> 25％の増加;以前の陰性骨髄は腫瘍陽性。
** 患者が完全奏効と分類されるためには、MIBG スキャンが陰性である必要があります。
MIBG スキャンによって記録された新しい疾患部位は、患者が進行性疾患を有すると見なす。
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1年
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急性GVHD
時間枠：30-180
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Przepiorka 基準で定義された急性 GVHD の競合リスク分析によって累積発生率を決定するには、重症度に基づいて、皮膚、肝臓、および胃腸 (GI) 管への臓器関与の程度をステージングします。最も深刻であること。
急性 GVHD の等級付けは次のとおりです: グレード I (皮膚病変ステージ 1+ から 2+、肝臓または消化管病変なし)、グレード II (皮膚病変ステージ 1+ から 3+、肝臓 1+、消化管 1+)、グレード III (皮膚病変ステージ 2+ から 3+、肝臓 1+、消化管 2+ から 4+)、グレード IV (皮膚病変ステージ 4+、肝臓 4+)
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30-180
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慢性GVHD
時間枠：75日 -1年
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NIHコンセンサス基準で定義された慢性GVHDの競合リスク分析により累積発生率を決定する
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75日 -1年
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ドキュメントの毒性
時間枠：30-180日
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RIC ハプロ同一性 BMT 後の予想外の毒性を記録すること。
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30-180日
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BMT前後の腫瘍微小環境、循環腫瘍細胞、MHC抗原および腫瘍特異抗原の発現を比較する
時間枠：30日～180日
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BMT前後の腫瘍微小環境、循環腫瘍細胞、MHC抗原および腫瘍特異抗原の発現を比較する
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30日～180日
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重大なウイルス、細菌、真菌感染症の発生率を記録する
時間枠：0-180 日
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NCIの有害事象共通用語基準（CTCAE）および真菌基準（証明された可能性が高い）によって定義された重大なウイルス、細菌、および真菌感染の発生率を記録すること
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0-180 日
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生着
時間枠：60日目
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ドナー骨髄キメリズムを達成した患者の割合 >/= 60 日目で 95%
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60日目
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Heather Symons, MD, MHS、Johns Hopkins University
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
- 新生物
- 組織型別の新生物
- 新生物、腺および上皮
- 新生物、神経上皮
- 神経外胚葉性腫瘍
- 新生物、生殖細胞および胚
- 新生物、神経組織
- 肉腫
- 新生物、結合組織および軟部組織
- 神経外胚葉性腫瘍、原始、末梢
- 原始神経外胚葉性腫瘍
- 新生物、骨組織
- 新生物、結合組織
- 新生物、筋組織
- 複合型および混合型の新生物
- 筋肉腫
- 神経芽細胞腫
- 肉腫、ユーイング
- 横紋筋肉腫
- 骨肉腫
- 肝芽腫
- アミノ酸、ペプチド、およびタンパク質
- 有機化学物質
- 調査手法
- 治療
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- 食事、食物、栄養
- 生理学的現象
- 食べ物と飲み物
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- アミノ酸、周期的
- ワクチン
- ウイルスワクチン
- シクロホスファミド
- メルファラン
- タクロリムス
- フルダラビン
- 全身照射
- ハニー
- インフルエンザワクチン
その他の研究ID番号
- J12106
- NA_00076243 (その他の識別子：JHM IRB)
- 5P01CA225618-06 (米国 NIH グラント/契約：NCI)
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