TMO aploidentico a intensità ridotta per tumori solidi ad alto rischio

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) può essere associato a un effetto "innesto contro tumore" (GVT) clinicamente significativo, anche contro la malattia che non risponde alla chemioterapia e alla radioterapia. Trapianto contro tumore (GVT) sono stati descritti dopo HCT allogenico per neuroblastoma, sarcoma di Ewing, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, melanoma ed epatoblastoma.

L'obiettivo dei ricercatori è quello di massimizzare l'effetto del trapianto contro il tumore mediato da cellule T e cellule NK in pazienti con tumore solido a prognosi sfavorevole utilizzando donatori aploidentici, midollo osseo pieno di cellule T e un regime di immunosoppressione post-trapianto unico contenente Cy post-trapianto e tacrolimus di durata ridotta . Questa terapia sarà ampiamente applicabile perché quasi tutti i pazienti hanno a disposizione un donatore semicompatibile (genitore o fratello). I ricercatori sperano di dimostrare la sicurezza e la fattibilità di questa terapia in previsione della combinazione di questa piattaforma con un'ulteriore terapia di prevenzione delle ricadute/progressione post-trapianto come un inibitore del checkpoint immunitario.

PIANO DI TRATTAMENTO Catetere venoso centrale a permanenza Sarà necessario il posizionamento di un catetere venoso centrale a doppio lume per la somministrazione di farmaci per via endovenosa e trasfusioni di emoderivati.

Valutazione pre-trattamento Tutti i pazienti richiederanno la documentazione di un'anamnesi dettagliata, un esame fisico e una valutazione standard della funzionalità cardiaca, polmonare, epatica e renale. Tutti i pazienti saranno sottoposti a valutazione della malattia come specificato nella Tabella 1, utilizzando qualsiasi modalità seguendo le linee guida in 6.1.3 (io). Il sangue pre-BMT verrà prelevato secondo la sezione 5.12 per i laboratori correlati.

Regime preparatorio Fludarabina: somministrata come infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti da G-7 a D-3. La dose sarà di 30 mg/m2/dose (aggiustata per la funzionalità renale).

Melfalan: Consigliato per essere somministrato come infusione endovenosa in 30-60 minuti, a seconda del volume, su D-2. La dose sarà di 100 mg/m2. Altri standard di infusione istituzionali sono accettabili e non costituiranno una deviazione dal protocollo.

Irradiazione corporea totale: 200 cGy AP/PA con fotoni 4MV o 6MV a 8 12 cGy/min al punto di prescrizione (separazione media delle misurazioni al mediastino, addome e fianchi) saranno somministrati in una singola frazione il giorno -1.

Giorno di riposo: non è programmato di routine un giorno di riposo, cioè dopo il completamento del regime preparatorio e prima dell'infusione di midollo osseo. In questa finestra può essere aggiunto fino a un giorno di riposo tra il trauma cranico e l'infusione di midollo osseo in base a considerazioni logistiche o clinicamente come indicato

Trapianto di midollo osseo

Il midollo osseo verrà raccolto e infuso il giorno 0. Linee guida istituzionali per l'infusione di midollo osseo (ad es. midollo osseo incompatibile ABO maggiore o minore, ecc.). L'infusione di midollo verrà eseguita da membri designati del team BMT. L'innesto di midollo osseo non sarà manipolato per esaurire le cellule T. Il donatore verrà raccolto con una resa target di 4 x 108 cellule nucleate/kg ricevente IBW. La resa minima accettabile è di 1,5 x 108 cellule nucleate/kg. La conta delle cellule CD 34+, CD4+, CD8+ e CD3+ nel midollo sarà quantificata mediante citometria a flusso.

Ciclofosfamide post-trapianto

La ciclofosfamide 50 mg/kg verrà somministrata in D+3 post-trapianto (entro 60-72 ore dall'infusione di midollo) e in D+4 post-trapianto. La ciclofosfamide verrà somministrata come infusione endovenosa nell'arco di 1-2 ore (a seconda del volume). Il dosaggio della ciclofosfamide si basa sul peso corporeo ideale per i soggetti il ​​cui peso corporeo ideale è inferiore o uguale al loro peso corporeo effettivo. A volte, il peso corporeo effettivo di un soggetto può essere inferiore al suo peso corporeo ideale, nel qual caso la ciclofosfamide verrà dosata utilizzando il peso corporeo effettivo del soggetto.

I pazienti verranno istruiti per aumentare i liquidi durante la notte prima della somministrazione di ciclofosfamide. L'idratazione con soluzione fisiologica normale a 3 cc/kg/ora iv verrà iniziata 8 ore prima della ciclofosfamide, quindi la velocità sarà ridotta a 2 cc/kg/ora per 1 ora prima della ciclofosfamide e proseguita per almeno 8 ore dopo la ciclofosfamide o amministrato secondo gli standard istituzionali. Mesna verrà somministrato in dosi divise IV 30 min prima e 3, 6 e 8 ore dopo la ciclofosfamide o somministrato secondo gli standard istituzionali. La dose di Mesna sarà basata sulla dose di ciclofosfamide somministrata. La dose totale giornaliera di mesna è pari all'80% della dose totale giornaliera di ciclofosfamide.

I pazienti verranno istruiti per aumentare i liquidi durante la notte prima della somministrazione di ciclofosfamide. L'idratazione sarà somministrata secondo gli standard istituzionali. La raccomandazione del protocollo di soluzione salina normale a 3 cc/kg/ora iv verrà iniziata 8 ore prima della ciclofosfamide, quindi la velocità sarà ridotta a 2 cc/kg/ora per 1 ora pre-ciclofosfamide e proseguita per almeno 8 ore dopo la ciclofosfamide. Mesna sarà amministrato secondo gli standard istituzionali. La dose di Mesna sarà basata sulla dose di ciclofosfamide somministrata. La dose totale giornaliera di mesna è pari all'80% della dose totale giornaliera di ciclofosfamide.

È fondamentale che non vengano somministrati agenti immunosoppressori fino a 24 ore dopo il completamento del Cy post-trapianto. Ciò include gli steroidi come antiemetici.

Profilassi GVHD

Tacrolimus Il giorno +5, i pazienti inizieranno la profilassi con Tacrolimus (PO o IV secondo gli standard istituzionali per l'inizio di questa profilassi). Il tacrolimus inizia il giorno 5, almeno 24 ore dopo il completamento del Cy post-trapianto. La dose iniziale di tacrolimus verrà fornita secondo gli standard istituzionali per pazienti adulti o pediatrici. La dose iniziale raccomandata, ma non obbligatoria, di tacrolimus è di 0,015 mg/kg IBW/dose EV nell'arco di 4 ore ogni 12 ore. , o per standard istituzionale. I livelli sierici minimi di tacrolimus devono essere misurati intorno a D+7 e la dose deve essere aggiustata in base a questo livello per mantenere un livello di 5-15 ng/ml. Il tacrolimus deve essere convertito alla somministrazione orale quando il paziente ha un livello terapeutico stabile ed è in grado di tollerare il cibo o altri farmaci orali. Per i pazienti pediatrici, il dosaggio orale è circa da due a quattro volte il dosaggio IV. Si raccomanda di controllare i livelli sierici minimi allo stato stazionario dopo qualsiasi modifica della dose e quando si passa dalla somministrazione endovenosa a quella orale per garantire concentrazioni terapeutiche minime. Successivamente, le concentrazioni sieriche minime devono essere controllate almeno una volta alla settimana e la dose aggiustata di conseguenza per mantenere un livello di 5-15 ng/ml. Tacrolimus verrà interrotto dopo l'ultima dose al giorno 90 o potrà essere continuato se è presente GVHD attiva. Questo dovrebbe essere discusso con il PI. Il tacrolimus può anche essere interrotto precocemente se i pazienti presentano malattia progressiva o recidiva. Se tacrolimus viene interrotto prima o dopo il giorno 90 +/- 7 giorni, questo dovrebbe essere discusso con il PI. Anche questo dovrebbe essere discusso con il PI.

Acido micofenolico mofetile (MMF) L'MMF verrà somministrato a una dose di 15 mg/kg PO TID (basata sul peso corporeo effettivo) con la dose massima giornaliera totale non superiore a 3 grammi (1 g PO TID). La profilassi con MMF sarà interrotta dopo l'ultima dose su D35.

Profilassi e terapia delle infezioni Tutta la profilassi e la terapia delle infezioni saranno somministrate e interrotte secondo i requisiti istituzionali. Quelle che seguono sono solo raccomandazioni.

i) Durante la valutazione pre-trapianto i pazienti saranno sottoposti a screening per virus respiratorio sinciziale, influenza A, B e virus parainfluenzali se sintomatici. I test di questi virus devono essere negativi affinché i pazienti sintomatici possano essere ammessi al trapianto. Si dovrebbe prendere in seria considerazione l'istituzione della terapia con ribavirina se positivi per adenovirus o con acido nalidixico se positivi per virus BK.

ii) L'igiene orale sarà mantenuta secondo gli standard istituzionali.

iii) La terapia antimicrobica profilattica verrà avviata durante il regime preparatorio, secondo le linee guida istituzionali.

iv) Per la prima febbre neutropenica verrà istituita una terapia empirica con antibiotici ad ampio spettro (agenti specifici come da prassi corrente).

Supporto del fattore di crescita

I pazienti riceveranno G-CSF (Filgrastim®) 5 µg/kg/die SC o IV a partire dal giorno 5 e continuando fino a ANC>1000/mm3 x 3 giorni o due misurazioni consecutive in un periodo di tre giorni. Da utilizzare in caso di infezioni fungine o successiva neutropenia (ANC10.000-15.000.

Supporto trasfusionale Verranno fornite trasfusioni di piastrine e globuli rossi secondo le attuali raccomandazioni istituzionali.

Trattamento antiovulatorio Si raccomanda che le donne con mestruazioni inizino con un agente antiovulatorio, come il Lupron prima dell'inizio del regime preparatorio. Il trattamento somministrato sarà a discrezione del medico curante.

Valutazione post-BMT I pazienti saranno seguiti durante (i) il periodo iniziale post-BMT (ii) dopo la dimissione dal medico di riferimento secondo la pratica standard.