Haploidentische BMT mit reduzierter Intensität für solide Hochrisikotumoren

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) kann mit einem klinisch signifikanten „Graft-versus-Tumor“ (GVT)-Effekt verbunden sein, sogar bei Krankheiten, die nicht auf Chemotherapie und Strahlentherapie ansprechen. Graft-vs.-Tumor (GVT)-Effekte wurden nach allogener HCT bei Neuroblastom, Ewing-Sarkom, Osteosarkom, Rhabdomyosarkom, Melanom und Hepatoblastom beschrieben.

Das Ziel der Forscher ist es, einen T-Zell- und NK-Zell-vermittelten Graft-versus-Tumor-Effekt bei Patienten mit soliden Tumoren mit schlechter Prognose zu maximieren, indem haploidentische Spender, T-Zell-gesättigtes Knochenmark und ein einzigartiges Immunsuppressionsschema nach der Transplantation verwendet werden, das nach der Transplantation Cy und Tacrolimus mit verkürzter Dauer enthält . Diese Therapie wird breit anwendbar sein, da fast allen Patienten ein halb passender Spender zur Verfügung steht (Elternteil oder Geschwister). Die Forscher hoffen, die Sicherheit und Durchführbarkeit dieser Therapie in Erwartung der Kombination dieser Plattform mit einer zusätzlichen Therapie zur Verhinderung von Rückfällen/Progression nach der Transplantation, wie z. B. einem Immun-Checkpoint-Inhibitor, nachweisen zu können.

BEHANDLUNGSPLAN Zentralvenöser Verweilkatheter Für die intravenöse Verabreichung von Medikamenten und die Transfusion von Blutprodukten ist die Platzierung eines doppellumigen zentralvenösen Katheters erforderlich.

Bewertung vor der Behandlung Alle Patienten benötigen eine Dokumentation einer detaillierten Anamnese und körperlichen Untersuchung sowie eine standardmäßige Bewertung der Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenfunktion. Alle Patienten werden einer Krankheitsbeurteilung unterzogen, wie in Tabelle 1 angegeben, wobei die Modalitäten gemäß den Richtlinien in 6.1.3 verwendet werden (ich). Prä-BMT-Blut wird gemäß Abschnitt Abschnitt 5.12 für korrelative Labore entnommen.

Vorbereitungsschema Fludarabin: verabreicht als IV-Infusion über 30 Minuten von T-7 bis T-3. Die Dosis beträgt 30 mg/m2/Dosis (angepasst an die Nierenfunktion).

Melphalan: Empfohlen als intravenöse Infusion über 30-60 Minuten, abhängig vom Volumen, auf D-2. Die Dosis beträgt 100 mg/m2. Andere institutionelle Infusionsstandards sind akzeptabel und stellen keine Protokollabweichung dar.

Ganzkörperbestrahlung: 200 cGy AP/PA mit 4 MV oder 6 MV Photonen bei 8 12 cGy/min zum Zeitpunkt der Verschreibung (durchschnittliche Trennung der Messungen an Mediastinum, Abdomen und Hüften) wird in einer einzigen Fraktion am Tag -1 verabreicht.

Ruhetag: Ein Ruhetag, d. h. nach Abschluss des präparativen Regimes und vor der Knochenmarkinfusion, ist nicht routinemäßig vorgesehen. Bis zu einem Ruhetag zwischen TBI und der Infusion von Knochenmark kann in diesem Fenster basierend auf logistischen Erwägungen oder klinisch wie angezeigt hinzugefügt werden

Knochenmarktransplantation

Knochenmark wird am Tag 0 entnommen und infundiert. Institutionelle Richtlinien für die Infusion von Knochenmark (d. h. größeres oder kleineres AB0-inkompatibles Knochenmark usw.) werden überwacht. Die Knochenmarkinfusion wird von bestimmten Mitgliedern des BMT-Teams durchgeführt. Das Knochenmarktransplantat wird nicht manipuliert, um T-Zellen zu erschöpfen. Der Spender wird mit einer Zielausbeute von 4 x 108 kernhaltigen Zellen/kg Empfänger-IBW geerntet. Die niedrigste akzeptable Ausbeute beträgt 1,5 x 108 kernhaltige Zellen/kg. Die CD 34+, CD4+, CD8+ und CD3+ Zellzahl im Knochenmark wird mittels Durchflusszytometrie quantifiziert.

Cyclophosphamid nach der Transplantation

Cyclophosphamid 50 mg/kg wird an D+3 nach der Transplantation (innerhalb von 60–72 h nach der Knochenmarkinfusion) und an D+4 nach der Transplantation verabreicht. Cyclophosphamid wird als intravenöse Infusion über 1-2 Stunden (abhängig vom Volumen) verabreicht. Die Dosierung von Cyclophosphamid basiert auf dem idealen Körpergewicht für Personen, deren ideales Körpergewicht kleiner oder gleich ihrem tatsächlichen Körpergewicht ist. Gelegentlich kann das tatsächliche Körpergewicht eines Probanden geringer sein als sein/ihr ideales Körpergewicht, in diesem Fall wird Cyclophosphamid unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts des Probanden dosiert.

Die Patienten werden angewiesen, vor der Verabreichung von Cyclophosphamid über Nacht mehr Flüssigkeit zu sich zu nehmen. Hydratation mit normaler Kochsalzlösung mit 3 cc/kg/h iv wird 8 Stunden vor Cyclophosphamid begonnen, dann wird die Rate auf 2 cc/kg/h für 1 Stunde vor Cyclophosphamid reduziert und für mindestens 8 Stunden nach Cyclophosphamid fortgesetzt oder gemäß institutionellen Standards verwaltet werden. Mesna wird in geteilten Dosen i.v. 30 Minuten vor und 3, 6 und 8 Stunden nach Cyclophosphamid verabreicht oder gemäß institutionellen Standards verabreicht. Die Mesna-Dosis richtet sich nach der verabreichten Cyclophosphamid-Dosis. Die tägliche Gesamtdosis von Mesna entspricht 80 % der täglichen Gesamtdosis von Cyclophosphamid.

Die Patienten werden angewiesen, vor der Verabreichung von Cyclophosphamid über Nacht mehr Flüssigkeit zu sich zu nehmen. Die Flüssigkeitszufuhr erfolgt nach institutionellen Standards. Protokollempfehlung von normaler Kochsalzlösung mit 3 cc/kg/h iv wird 8 Stunden vor Cyclophosphamid begonnen, dann wird die Rate auf 2 cc/kg/h für 1 Stunde vor Cyclophosphamid reduziert und für mindestens 8 Stunden nach Cyclophosphamid. Mesna wird nach institutionellen Standards verabreicht. Die Mesna-Dosis richtet sich nach der verabreichten Cyclophosphamid-Dosis. Die tägliche Gesamtdosis von Mesna entspricht 80 % der täglichen Gesamtdosis von Cyclophosphamid.

Es ist von entscheidender Bedeutung, dass bis 24 Stunden nach Abschluss des Cy nach der Transplantation keine Immunsuppressiva verabreicht werden. Dazu gehören Steroide als Antiemetika.

GVHD-Prophylaxe

Tacrolimus Am Tag +5 beginnen die Patienten mit der Prophylaxe mit Tacrolimus (PO oder IV gemäß den institutionellen Standards für den Beginn dieser Prophylaxe). Tacrolimus beginnt am Tag 5, mindestens 24 Stunden nach Abschluss der Posttransplantation Cy. Die Tacrolimus-Anfangsdosis wird gemäß institutionellen Standards für erwachsene oder pädiatrische Patienten verabreicht. Die empfohlene, aber nicht vorgeschriebene Anfangsdosis von Tacrolimus beträgt 0,015 mg/kg IBW/Dosis i.v. über 4 Stunden alle 12 Stunden. , oder nach institutionellem Standard. Serum-Talspiegel von Tacrolimus sollten um D+7 gemessen werden, und die Dosis sollte basierend auf diesem Spiegel angepasst werden, um einen Spiegel von 5-15 ng/ml aufrechtzuerhalten. Tacrolimus sollte auf eine orale Dosierung umgestellt werden, wenn der Patient einen stabilen, therapeutischen Spiegel hat und in der Lage ist, Nahrung oder andere orale Medikamente zu vertragen. Bei pädiatrischen Patienten beträgt die orale Dosierung etwa das Zwei- bis Vierfache der IV-Dosierung. Es wird empfohlen, die Serum-Talspiegel im Steady State nach jeder Dosisänderung und bei Umstellung von IV auf oral zu überprüfen, um therapeutische Talspiegel sicherzustellen. Die Talkonzentrationen im Serum sollten danach mindestens wöchentlich überprüft und die Dosis entsprechend angepasst werden, um einen Wert von 5-15 ng/ml aufrechtzuerhalten. Tacrolimus wird nach der letzten Dosis an Tag 90 abgesetzt oder kann fortgesetzt werden, wenn eine aktive GVHD vorliegt. Dies sollte mit dem PI besprochen werden. Tacrolimus kann auch vorzeitig abgesetzt werden, wenn Patienten eine fortschreitende Erkrankung oder einen Rückfall haben. Wenn Tacrolimus früher oder später als Tag 90 +/- 7 Tage abgesetzt wird, sollte dies mit dem PI besprochen werden. Dies sollte auch mit dem PI besprochen werden.

Mycophenolsäuremofetil (MMF) MMF wird in einer Dosis von 15 mg/kg p.o. 3-mal täglich (basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht) verabreicht, wobei die maximale Tagesgesamtdosis 3 g (1 g p.o. 3-mal täglich) nicht überschreiten darf. Die MMF-Prophylaxe wird nach der letzten Dosis am Tag 35 beendet.

Infektionsprophylaxe und -therapie Jegliche Infektionsprophylaxe und -therapie wird gemäß den institutionellen Anforderungen verabreicht und beendet. Die folgenden sind nur Empfehlungen.

i) Während der Untersuchung vor der Transplantation werden die Patienten auf Respiratory Syncytial Virus, Influenza A, B und Parainfluenzaviren untersucht, falls symptomatisch. Assays dieser Viren müssen negativ sein, damit symptomatische Patienten für eine Transplantation aufgenommen werden können. Bei positivem Adenovirus-Positiv sollte die Einleitung einer Ribavirin-Therapie oder bei positivem BK-Virus-Positiv Nalidixinsäure erwogen werden.

ii) Die Mundhygiene wird gemäß den institutionellen Standards aufrechterhalten.

iii) Eine prophylaktische antimikrobielle Therapie wird gemäß den Richtlinien der Institution während des präparativen Regimes begonnen.

iv) Beim ersten neutropenischen Fieber wird eine empirische Therapie mit Breitbandantibiotika eingeleitet (spezifische Mittel gemäß der derzeitigen Praxis).

Unterstützung von Wachstumsfaktoren

Die Patienten erhalten G-CSF (Filgrastim®) 5 µg/kg/Tag SC oder IV, beginnend am Tag 5 und fortgesetzt bis zu einer ANC von > 1000/mm3 x 3 Tage oder zwei aufeinanderfolgende Messungen über einen Zeitraum von drei Tagen. Zur Anwendung bei Pilzinfektionen oder nachfolgender Neutropenie (ANC10.000-15.000.

Transfusionsunterstützung Blutplättchen- und Erythrozytentransfusionen werden gemäß den aktuellen institutionellen Empfehlungen verabreicht.

Antiovulatorische Behandlung Menstruierenden Frauen wird empfohlen, vor Beginn der präparativen Behandlung mit einem antiovulatorischen Mittel wie Lupron zu beginnen. Die durchgeführte Behandlung liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

Bewertung nach der KMT Die Patienten werden während (i) der ersten Zeit nach der KMT (ii) nach der Entlassung an den überweisenden Arzt gemäß der Standardpraxis nachbeobachtet.