TMO Haploidêntico de Intensidade Reduzida para Tumores Sólidos de Alto Risco

O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) pode estar associado a um efeito "enxerto versus tumor" (GVT) clinicamente significativo, mesmo contra doenças que não respondem à quimioterapia e à radioterapia. Enxerto versus tumor (GVT) foram descritos após TCH alogênico para neuroblastoma, sarcoma de Ewing, osteossarcoma, rabdomiossarcoma, melanoma e hepatoblastoma.

O objetivo dos investigadores é maximizar o efeito de enxerto versus tumor mediado por células T e células NK em pacientes com tumor sólido de mau prognóstico usando doadores haploidênticos, medula óssea repleta de células T e um regime único de imunossupressão pós-transplante contendo Cy pós-transplante e tacrolimus de duração reduzida . Esta terapia será amplamente aplicável porque quase todos os pacientes têm um doador compatível disponível (pai ou irmão). Os investigadores esperam demonstrar a segurança e a viabilidade desta terapia, antecipando a combinação desta plataforma com terapia adicional de prevenção de recaída/progressão pós-transplante, como um inibidor de checkpoint imunológico.

PLANO DE TRATAMENTO Cateter venoso central de demora A colocação de um cateter venoso central de duplo lúmen será necessária para administração de medicamentos IV e transfusão de hemoderivados.

Avaliação pré-tratamento Todos os pacientes precisarão de documentação de um histórico detalhado e exame físico e avaliação padrão da função cardíaca, pulmonar, hepática e renal. Todos os pacientes serão submetidos à avaliação da doença conforme especificado na Tabela 1, utilizando quaisquer modalidades seguindo as diretrizes em 6.1.3 (eu). O sangue pré-BMT será coletado de acordo com a seção 5.12 para laboratórios correlativos.

Esquema preparatório Fludarabina: administrado como uma infusão IV durante 30 minutos em D-7 a D-3. A dose será de 30 mg/m2/dose (ajustada para a função renal).

Melfalano: Recomendado para ser administrado como uma infusão IV durante 30-60 minutos, dependendo do volume, no D-2. A dose será de 100mg/m2. Outros padrões de infusão institucionais são aceitáveis ​​e não serão um desvio de protocolo.

Irradiação total do corpo: 200 cGy AP/PA com fótons de 4MV ou 6MV a 8 12 cGy/min no ponto de prescrição (separação média das medidas no mediastino, abdômen e quadris) será administrado em uma única fração no dia -1.

Dia de descanso: Um dia de descanso, ou seja, após a conclusão do regime preparatório e antes da infusão de medula óssea, não é programado rotineiramente. Até um dia de descanso entre o TCE e a infusão de medula óssea pode ser adicionado nesta janela com base em considerações logísticas ou clinicamente conforme indicado

Transplante de medula óssea

A medula óssea será coletada e infundida no dia 0. Diretrizes institucionais para a infusão de medula óssea (ou seja, medula óssea incompatível ABO maior ou menor, etc.) A infusão de medula será feita por membros designados da equipe BMT. O enxerto de medula óssea não será manipulado para esgotar as células T. O doador será colhido com um rendimento alvo de 4 x 108 células nucleadas/kg IBW do receptor. O menor rendimento aceitável é de 1,5 x 108 células nucleadas/kg. A contagem de células CD 34+, CD4+, CD8+ e CD3+ na medula será quantificada por citometria de fluxo.

Pós-transplante Ciclofosfamida

A ciclofosfamida 50mg/kg será administrada no D+3 pós-transplante (dentro de 60-72 horas após a infusão da medula) e no D+4 pós-transplante. A ciclofosfamida será administrada como uma infusão IV durante 1 a 2 horas (dependendo do volume). A dosagem de ciclofosfamida é baseada no peso corporal ideal para indivíduos cujo peso corporal ideal seja menor ou igual ao seu peso corporal real. Ocasionalmente, o peso corporal real de um indivíduo pode ser inferior ao seu peso corporal ideal, caso em que a ciclofosfamida será dosada usando o peso corporal real do indivíduo.

Os pacientes serão instruídos a aumentar os fluidos durante a noite antes da administração da ciclofosfamida. A hidratação com solução salina normal a 3 cc/kg/h iv será iniciada 8 horas antes da ciclofosfamida, então a taxa será reduzida para 2 cc/kg/h por 1 hora antes da ciclofosfamida e continuada por pelo menos 8 horas após a ciclofosfamida ou administrado de acordo com os padrões institucionais. Mesna será administrado em doses divididas IV 30 minutos antes e 3, 6 e 8 horas após a ciclofosfamida ou administrado de acordo com os padrões institucionais. A dose de Mesna será baseada na dose de ciclofosfamida administrada. A dose diária total de mesna é igual a 80% da dose diária total de ciclofosfamida.

Os pacientes serão instruídos a aumentar os fluidos durante a noite antes da administração da ciclofosfamida. A hidratação será administrada de acordo com os padrões institucionais. A recomendação do protocolo de solução salina normal a 3 cc/kg/h iv será iniciada 8 h antes da ciclofosfamida, então a taxa será reduzida para 2 cc/kg/h por 1 h antes da ciclofosfamida e continuada por pelo menos 8 h após ciclofosfamida. Mesna será administrado de acordo com os padrões institucionais. A dose de Mesna será baseada na dose de ciclofosfamida administrada. A dose diária total de mesna é igual a 80% da dose diária total de ciclofosfamida.

É crucial que nenhum agente imunossupressor seja administrado até 24 horas após a conclusão da Cy pós-transplante. Isso inclui esteroides como antieméticos.

profilaxia GVHD

Tacrolimus No dia +5, os pacientes iniciarão a profilaxia com Tacrolimus (PO ou IV de acordo com os padrões institucionais para iniciar esta profilaxia). O tacrolimus começa no Dia 5, pelo menos 24 horas após a conclusão da Ci. A dose inicial de tacrolimus será administrada de acordo com os padrões institucionais para pacientes adultos ou pediátricos. O recomendado, mas não obrigatório, A dose inicial de tacrolimus é 0,015mg/kg IBW/dose IV durante 4 horas a cada 12 horas. , ou por padrão institucional. Os níveis séricos mínimos de tacrolimus devem ser medidos em torno de D+7 e a dose deve ser ajustada com base neste nível para manter um nível de 5-15 ng/ml. O tacrolimus deve ser convertido em dose oral quando o paciente tiver um nível terapêutico estável e for capaz de tolerar alimentos ou outros medicamentos orais. Para pacientes pediátricos, a dosagem oral é aproximadamente duas a quatro vezes a dosagem IV. Recomenda-se que os níveis séricos mínimos sejam verificados no estado estacionário após qualquer modificação de dose e ao mudar de IV para oral para garantir as concentrações terapêuticas mínimas. As concentrações séricas mínimas devem ser verificadas no mínimo semanalmente a partir de então e a dose ajustada de acordo para manter um nível de 5-15 ng/ml. O tacrolimus será descontinuado após a última dose no Dia 90, ou pode ser continuado se houver DECH ativa. Isso deve ser discutido com o PI. O tacrolimus também pode ser descontinuado precocemente se os pacientes apresentarem doença progressiva ou recidiva. Se o tacrolimus for interrompido antes ou depois do dia 90 +/- 7 dias, isso deve ser discutido com o PI. Isso também deve ser discutido com o PI.

Ácido micofenólico mofetil (MMF) O MMF será administrado na dose de 15 mg/kg PO TID (com base no peso corporal real) com a dose diária total máxima não excedendo 3 gramas (1 g PO TID). A profilaxia com MMF será descontinuada após a última dose em D35.

Profilaxia e terapia de infecções Todas as profilaxias e terapias de infecções serão administradas e descontinuadas de acordo com os requisitos institucionais. O que se segue são apenas recomendações.

i) Durante a avaliação pré-transplante, os pacientes serão triados para vírus sincicial respiratório, vírus influenza A, B e parainfluenza, se sintomáticos. Os testes desses vírus devem ser negativos para pacientes sintomáticos serem admitidos para transplante. Deve-se considerar seriamente a instituição da terapia com ribavirina se positivo para adenovírus ou ácido nalidíxico se positivo para vírus BK.

ii) A higiene oral será mantida de acordo com as normas institucionais.

iii) A terapia antimicrobiana profilática será iniciada durante o regime preparatório, de acordo com as diretrizes institucionais.

iv) Será instituída terapia empírica com antibióticos de amplo espectro para a primeira febre neutropênica (agentes específicos de acordo com a prática atual).

Suporte de fator de crescimento

Os pacientes receberão G-CSF (Filgrastim®) 5µg/kg/d SC ou IV começando no dia 5 e continuando até o ANC>1000/mm3 x 3 dias ou duas medições consecutivas durante um período de três dias. Para uso no caso de infecções fúngicas ou subsequente neutropenia (ANC10.000-15.000.

Suporte transfusional As transfusões de plaquetas e concentrados de hemácias serão realizadas de acordo com as recomendações institucionais atuais.

Tratamento anti-ovulatório Recomenda-se que mulheres menstruadas comecem com um agente anti-ovulatório, como Lupron, antes do início do regime preparativo. O tratamento administrado ficará a critério do médico assistente.

Avaliação pós-TMO Os pacientes serão acompanhados durante (i) o período pós-TMO inicial (ii) após a alta para o médico de referência, de acordo com a prática padrão.