Haploidentisk BMT med redusert intensitet for solide svulster med høy risiko

Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) kan være assosiert med en klinisk signifikant "graft-versus-tumor" (GVT) effekt, selv mot sykdom som ikke reagerer på kjemoterapi og strålebehandling. Graft-vs.-svulst (GVT) effekter er beskrevet etter allogen HCT for nevroblastom, Ewing sarkom, osteosarkom, rabdomyosarkom, melanom og hepatoblastom.

Etterforskernes mål er å maksimere en T-celle- og NK-celle-mediert graft versus tumor-effekt i solide tumorpasienter med dårlig prognose ved bruk av haploidentiske donorer, T-celle fylt benmarg og et unikt immunsuppresjonsregime etter transplantasjon som inneholder posttransplantasjonscy og takrolimus med kortere varighet. . Denne terapien vil være allment anvendelig fordi nesten alle pasienter har en halv-matchet donor tilgjengelig (foreldre eller søsken). Etterforskerne håper å demonstrere sikkerheten og gjennomførbarheten av denne terapien i påvente av å kombinere denne plattformen med ytterligere tilbakefalls-/progresjonsforebyggende behandling etter transplantasjon, for eksempel en immunkontrollpunkthemmer.

BEHANDLINGSPLAN Innlagt sentralt venekateter Plassering av et sentralt venekateter med dobbel lumen vil være nødvendig for administrering av IV-medisiner og transfusjon av blodprodukter.

Evaluering før behandling Alle pasienter vil kreve dokumentasjon av en detaljert anamnese og fysisk undersøkelse og standard evaluering av hjerte-, lunge-, lever- og nyrefunksjon. Alle pasienter vil gjennomgå sykdomsevaluering som spesifisert i tabell 1, ved bruk av hvilken som helst modalitet etter retningslinjene i 6.1.3 (Jeg). Pre-BMT-blod vil bli tatt ut i henhold til avsnitt 5.12 for korrelative laboratorier.

Preparativt regime Fludarabin: administrert som en IV-infusjon over 30 minutter på D-7 til D-3. Dosen vil være 30 mg/m2/dose (justert for nyrefunksjon).

Melphalan: Anbefalt å administreres som en IV-infusjon over 30-60 minutter, avhengig av volum, på D-2. Dosen vil være 100 mg/m2. Andre institusjonelle infusjonsstandarder er akseptable og vil ikke være et protokollavvik.

Total kroppsbestråling: 200 cGy AP/PA med 4MV eller 6MV fotoner ved 8 12 cGy/min på forskrivningspunktet (gjennomsnittlig separasjon av målinger ved mediastinum, abdomen og hofter) vil bli administrert i en enkelt fraksjon på dag -1.

Hviledag: En hviledag, dvs. etter fullført forberedende regime og før benmarginfusjon, er ikke rutinemessig planlagt. Opptil én hviledag mellom TBI og infusjon av benmarg kan legges til i dette vinduet basert på logistiske betraktninger eller klinisk som angitt

Benmargstransplantasjon

Benmarg vil bli høstet og infundert på dag 0. Institusjonelle retningslinjer for infusjon av benmarg (dvs. større eller mindre ABO-inkompatibel benmarg, etc.) vil bli fulgt. Marginfusjonen vil bli utført av utpekte medlemmer av BMT-teamet. Benmargstransplantatet vil ikke bli manipulert for å tømme T-celler. Donoren vil bli høstet med et målutbytte på 4 x 108 kjerneholdige celler/kg mottaker IBW. Det laveste akseptable utbyttet er 1,5 x 108 kjerneholdige celler/kg. CD 34+, CD4+, CD8+ og CD3+ celletall i margen vil kvantifiseres ved flowcytometri.

Syklofosfamid etter transplantasjon

Cyklofosfamid 50 mg/kg vil bli gitt på D+3 etter transplantasjon (innen 60-72 timer etter marginfusjon) og på D+4 etter transplantasjon. Cyklofosfamid vil gis som en IV-infusjon over 1-2 timer (avhengig av volum). Dosering av cyklofosfamid er basert på ideell kroppsvekt for forsøkspersoner hvis ideelle kroppsvekter er mindre enn eller lik deres faktiske kroppsvekt. Noen ganger kan et forsøkspersons faktiske kroppsvekt være mindre enn hans/hennes ideelle kroppsvekt, og i så fall vil cyklofosfamid doseres ved hjelp av individets faktiske kroppsvekt.

Pasienter vil bli bedt om å øke væskemengden over natten før cyklofosfamidadministrasjon. Hydrering med vanlig saltvann ved 3 cc/kg/time iv vil bli startet 8 timer før cyklofosfamid, deretter vil hastigheten reduseres til 2 cc/kg/time i 1 time pre-cyklofosfamid og fortsette i minst 8 timer etter cyklofosfamid eller administrert i henhold til institusjonelle standarder. Mesna vil bli gitt i delte doser IV 30 minutter før og 3, 6 og 8 timer etter cyklofosfamid eller administrert i henhold til institusjonelle standarder. Mesna-dosen vil være basert på cyklofosfamiddosen som gis. Den totale daglige dosen av mesna er lik 80 % av den totale daglige dosen av cyklofosfamid.

Pasienter vil bli bedt om å øke væskemengden over natten før cyklofosfamidadministrasjon. Hydrering vil bli administrert i henhold til institusjonelle standarder. Protokollanbefaling av normal saltvann ved 3 cc/kg/time iv vil bli startet 8 timer før cyklofosfamid, deretter vil hastigheten reduseres til 2 cc/kg/time i 1 time pre-cyklofosfamid og fortsette i minst 8 timer etter cyklofosfamid. Mesna vil bli administrert i henhold til institusjonelle standarder. Mesna-dosen vil være basert på cyklofosfamiddosen som gis. Den totale daglige dosen av mesna er lik 80 % av den totale daglige dosen av cyklofosfamid.

Det er avgjørende at ingen immunsuppressive midler gis før 24 timer etter fullføring av posttransplantasjonen Cy. Dette inkluderer steroider som antiemetika.

GVHD-profylakse

Takrolimus På dag +5 vil pasienter begynne profylakse med Takrolimus (PO eller IV i henhold til institusjonelle standarder for å starte denne profylaksen). Takrolimus begynner på dag 5, minst 24 timer etter fullført posttransplantasjon Cy. Startdosen for takrolimus vil bli gitt i henhold til institusjonelle standarder for voksne eller pediatriske pasienter. Anbefalt, men ikke nødvendig, startdose av takrolimus er 0,015 mg/kg IBW/dose IV over 4 timer hver 12. time. , eller per institusjonell standard. Trough-nivåer av takrolimus i serum bør måles rundt D+7 og dosen bør justeres basert på dette nivået for å opprettholde et nivå på 5-15 ng/ml. Takrolimus bør konverteres til oral dosering når pasienten har et stabilt, terapeutisk nivå og er i stand til å tolerere mat eller andre orale medisiner. For pediatriske pasienter er den orale doseringen omtrent to til fire ganger IV-doseringen. Det anbefales at bunnnivåer i serum kontrolleres ved steady state etter enhver doseendring og ved bytte fra IV til oral for å sikre terapeutiske bunnkonsentrasjoner. Trough-konsentrasjoner i serum bør deretter kontrolleres minimum ukentlig og dosen justeres deretter for å opprettholde et nivå på 5-15 ng/ml. Takrolimus vil bli seponert etter siste dose på dag 90, eller kan fortsettes hvis aktiv GVHD er tilstede. Dette bør diskuteres med PI. Takrolimus kan også seponeres tidlig hvis pasienter har progressiv sykdom eller tilbakefall. Dersom takrolimus stoppes tidligere eller senere enn dag 90 +/- 7 dager, bør dette diskuteres med PI. Dette bør også diskuteres med PI.

Mykofenolsyremofetil (MMF) MMF vil bli gitt i en dose på 15 mg/kg PO TID (basert på faktisk kroppsvekt) med maksimal total daglig dose som ikke skal overstige 3 gram (1 g PO TID). MMF-profylakse vil bli avbrutt etter siste dose på D35.

Infeksjonsprofylakse og terapi All infeksjonsprofylakse og terapi vil bli administrert og seponert i henhold til institusjonelle krav. Følgende er kun anbefalinger.

i) Under evaluering før transplantasjon vil pasienter bli screenet for respiratorisk syncytialvirus, influensa A, B og parainfluensavirus hvis de er symptomatiske. Analyser av disse virusene må være negative for at symptomatiske pasienter skal bli innlagt for transplantasjon. Institusjon av ribavirinbehandling bør vurderes sterkt hvis det er positivt for adenovirus eller nalidiksinsyre hvis det er positivt for BK-virus.

ii) Munnhygiene vil bli opprettholdt i henhold til institusjonelle standarder.

iii) Profylaktisk antimikrobiell behandling vil bli startet under det forberedende regimet, i henhold til institusjonelle retningslinjer.

iv) Empirisk terapi med bredspektret antibiotika vil bli satt i gang for den første nøytropeniske feberen (spesifikke midler i henhold til gjeldende praksis).

Støtte for vekstfaktor

Pasienter vil motta G-CSF (Filgrastim®) 5 µg/kg/d SC eller IV fra og med dag 5 og fortsetter til ANC>1000/mm3 x 3 dager eller to påfølgende målinger over en tredagers periode. For bruk ved soppinfeksjoner eller påfølgende nøytropeni (ANC10 000-15 000.

Transfusjonsstøtte Blodplater og pakkede røde blodlegemer vil bli gitt i henhold til gjeldende institusjonelle anbefalinger.

Anti-ovulatorisk behandling Menstruerende kvinner anbefales å startes med et anti-ovulatorisk middel, slik som Lupron før oppstart av det forberedende regimet. Behandlingen som gis vil være etter den behandlende legens skjønn.

Post-BMT-evaluering Pasienter vil bli fulgt under (i) den første post-BMT-perioden (ii) etter utskrivning til henvisende lege i henhold til standard praksis.