Haploidentisk BMT med reducerad intensitet för fasta tumörer med hög risk

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) kan vara associerad med en kliniskt signifikant "graft-versus-tumor"-effekt (GVT), även mot sjukdom som inte svarar på kemoterapi och strålbehandling. Graft-vs.-tumör (GVT) effekter har beskrivits efter allogen HCT för neuroblastom, Ewing sarkom, osteosarkom, rabdomyosarkom, melanom och hepatoblastom.

Utredarnas mål är att maximera en T-cells- och NK-cellsmedierad graft-versus-tumöreffekt i solida tumörpatienter med dålig prognos med hjälp av haploidentiska donatorer, T-cellsfylld benmärg och en unik immunsuppressionsregim efter transplantation innehållande posttransplantation Cy och takrolimus med kortare varaktighet . Denna terapi kommer att vara allmänt användbar eftersom nästan alla patienter har en halvmatchad donator tillgänglig (förälder eller syskon). Utredarna hoppas kunna demonstrera säkerheten och genomförbarheten av denna terapi i väntan på att kombinera denna plattform med ytterligare återfalls-/progressionsförebyggande behandling efter transplantation, såsom en immunkontrollpunktshämmare.

BEHANDLINGSPLAN Inbyggd central venkateter Placering av en central venkateter med dubbellumen kommer att krävas för administrering av IV-läkemedel och transfusion av blodprodukter.

Utvärdering före behandling Alla patienter kommer att behöva dokumentation av en detaljerad historia och fysisk undersökning och standardutvärdering av hjärt-, lung-, lever- och njurfunktion. Alla patienter kommer att genomgå sjukdomsutvärdering enligt tabell 1, med användning av vilka metoder som helst enligt riktlinjerna i 6.1.3 (i). Pre-BMT-blod kommer att tas enligt avsnitt 5.12 för korrelativa laborationer.

Preparativ regim Fludarabin: administreras som en IV-infusion under 30 minuter på D-7 till D-3. Dosen kommer att vara 30 mg/m2/dos (justerat för njurfunktion).

Melphalan: Rekommenderas att administreras som en IV-infusion under 30-60 minuter, beroende på volym, på D-2. Dosen blir 100 mg/m2. Andra institutionella infusionsstandarder är acceptabla och kommer inte att vara en protokollavvikelse.

Total kroppsbestrålning: 200 cGy AP/PA med 4MV eller 6MV fotoner vid 8 12 cGy/min vid ordinationstidpunkten (genomsnittlig separation av mätningar vid mediastinum, buken och höfterna) kommer att administreras i en enda fraktion på dag -1.

Vilodag: En vilodag, d.v.s. efter avslutad förberedande behandling och före benmärgsinfusion, är inte rutinmässigt schemalagd. Upp till en dags vila mellan TBI och infusion av benmärg kan läggas till i detta fönster baserat på logistiska överväganden eller kliniskt enligt indikation

Benmärgstransplantation

Benmärg kommer att skördas och infunderas på dag 0. Institutionella riktlinjer för infusion av benmärg (dvs. större eller mindre ABO-inkompatibel benmärg etc.) kommer att följas. Märgsinfusionen kommer att göras av utsedda medlemmar i BMT-teamet. Benmärgstransplantatet kommer inte att manipuleras för att tömma T-celler. Donatorn kommer att skördas med ett målutbyte på 4 x 108 kärnförsedda celler/kg mottagare IBW. Det lägsta acceptabla utbytet är 1,5 x 108 kärnförsedda celler/kg. Antalet CD 34+, CD4+, CD8+ och CD3+ celler i märgen kommer att kvantifieras med flödescytometri.

Cyklofosfamid efter transplantation

Cyklofosfamid 50 mg/kg kommer att ges på D+3 efter transplantation (inom 60-72 timmar efter märgsinfusion) och på D+4 efter transplantation. Cyklofosfamid kommer att ges som en IV-infusion under 1-2 timmar (beroende på volym). Doseringen av cyklofosfamid baseras på ideal kroppsvikt för försökspersoner vars idealkroppsvikt är mindre än eller lika med deras faktiska kroppsvikt. Ibland kan en försökspersons faktiska kroppsvikt vara mindre än hans/hennes ideala kroppsvikt, i vilket fall cyklofosfamid kommer att doseras med hjälp av försökspersonens faktiska kroppsvikt.

Patienterna kommer att instrueras att öka vätskorna över natten före administrering av cyklofosfamid. Hydrering med normal koksaltlösning vid 3 cc/kg/timme iv kommer att påbörjas 8 timmar före cyklofosfamid, därefter kommer hastigheten att reduceras till 2 cc/kg/timme under 1 timme pre-cyklofosfamid och fortsätta i minst 8 timmar efter cyklofosfamid eller administreras enligt institutionella standarder. Mesna kommer att ges i uppdelade doser IV 30 minuter före och 3, 6 och 8 timmar efter cyklofosfamid eller administreras enligt institutionella standarder. Mesna-dosen kommer att baseras på den cyklofosfamiddos som ges. Den totala dagliga dosen av mesna är lika med 80 % av den totala dagliga dosen av cyklofosfamid.

Patienterna kommer att instrueras att öka vätskorna över natten före administrering av cyklofosfamid. Hydrering kommer att administreras enligt institutionella standarder. Protokollrekommendation för normal koksaltlösning vid 3 cc/kg/timme iv kommer att påbörjas 8 timmar före cyklofosfamid, därefter kommer hastigheten att reduceras till 2 cc/kg/timme under 1 timme pre-cyklofosfamid och fortsätta i minst 8 timmar efter cyklofosfamid. Mesna kommer att administreras enligt institutionella standarder. Mesna-dosen kommer att baseras på den cyklofosfamiddos som ges. Den totala dagliga dosen av mesna är lika med 80 % av den totala dagliga dosen av cyklofosfamid.

Det är avgörande att inga immunsuppressiva medel ges förrän 24 timmar efter avslutad eftertransplantation Cy. Detta inkluderar steroider som antiemetika.

GVHD-profylax

Takrolimus På dag +5 kommer patienter att börja profylax med Takrolimus (PO eller IV enligt institutionella standarder för att starta denna profylax). Takrolimus börjar på dag 5, minst 24 timmar efter avslutad posttransplantation Cy. Startdosen för takrolimus kommer att ges enligt institutionella standarder för vuxna eller pediatriska patienter. Den rekommenderade, men inte nödvändiga, startdosen av takrolimus är 0,015 mg/kg IBW/dos IV under 4 timmar var 12:e timme. , eller enligt institutionell standard. Lägsta nivåer av takrolimus i serum bör mätas runt D+7 och dosen bör justeras baserat på denna nivå för att bibehålla en nivå på 5-15 ng/ml. Takrolimus bör omvandlas till oral dosering när patienten har en stabil, terapeutisk nivå och kan tolerera mat eller andra orala läkemedel. För pediatriska patienter är den orala doseringen ungefär två till fyra gånger IV-doseringen. Det rekommenderas att dalvärdena i serum kontrolleras vid steady state efter all dosändring och vid byte från IV till oral för att säkerställa terapeutiska dalkoncentrationer. Lägsta koncentrationer i serum bör därefter kontrolleras minst en gång i veckan och dosen justeras därefter för att bibehålla en nivå på 5-15 ng/ml. Takrolimus kommer att avbrytas efter den sista dosen på dag 90, eller kan fortsätta om aktiv GVHD föreligger. Detta bör diskuteras med PI. Takrolimus kan också sättas ut tidigt om patienter har progressiv sjukdom eller återfall. Om takrolimus stoppas tidigare eller senare än dag 90 +/- 7 dagar, bör detta diskuteras med PI. Detta bör också diskuteras med PI.

Mykofenolsyramofetil (MMF) MMF kommer att ges i en dos på 15 mg/kg PO TID (baserat på faktisk kroppsvikt) med den maximala totala dagliga dosen inte överstiga 3 gram (1 g PO TID). MMF-profylax kommer att avbrytas efter den sista dosen på D35.

Infektionsprofylax och terapi All infektionsprofylax och terapi kommer att administreras och avbrytas enligt institutionella krav. Följande är endast rekommendationer.

i) Under utvärdering före transplantation kommer patienter att screenas för respiratoriskt syncytialvirus, influensa A, B och parainfluensavirus om de är symtomatiska. Analyser av dessa virus måste vara negativa för att symtomatiska patienter ska kunna tas in för transplantation. Starkt övervägande bör övervägas att påbörja behandling med ribavirin om positivt för adenovirus eller nalidixinsyra om positivt för BK-virus.

ii) Munhygien kommer att upprätthållas enligt institutionella standarder.

iii) Profylaktisk antimikrobiell behandling kommer att påbörjas under den förberedande regimen, enligt institutionella riktlinjer.

iv) Empirisk terapi med bredspektrumantibiotika kommer att inledas för den första neutropeniska febern (specifika medel enligt nuvarande praxis).

Tillväxtfaktorstöd

Patienterna kommer att få G-CSF (Filgrastim®) 5 µg/kg/d SC eller IV från och med dag 5 och fortsätter tills ANC>1000/mm3 x 3 dagar eller två på varandra följande mätningar under en tredagarsperiod. För användning vid svampinfektioner eller efterföljande neutropeni (ANC10 000-15 000.

Transfusionsstöd Transfusioner av trombocyter och packade röda blodkroppar kommer att ges enligt gällande institutionella rekommendationer.

Anti-ägglossningsbehandling. Menstruerande kvinnor rekommenderas att påbörjas med ett anti-ägglossningsmedel, såsom Lupron, innan den förberedande behandlingen påbörjas. Den behandlande läkaren avgör vilken behandling som ges.

Utvärdering efter BMT Patienterna kommer att följas under (i) den första perioden efter BMT (ii) efter utskrivning till den remitterande läkaren enligt standardpraxis.