Гаплоидентичная ТКМ пониженной интенсивности для солидных опухолей высокого риска

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) может быть связана с клинически значимым эффектом «трансплантат против опухоли» (ТГТ) даже при заболевании, не поддающемся химиотерапии и лучевой терапии. Трансплантат против опухоли (GVT) эффекты были описаны после аллогенной HCT для нейробластомы, саркомы Юинга, остеосаркомы, рабдомиосаркомы, меланомы и гепатобластомы.

Целью исследователей является максимизация опосредованного Т-клетками и NK-клетками эффекта «трансплантат против опухоли» у пациентов с солидными опухолями с плохим прогнозом с использованием гаплоидентичных доноров, костного мозга, насыщенного Т-клетками, и уникального режима посттрансплантационной иммуносупрессии, содержащего посттрансплантационный Cy и укороченный такролимус. . Эта терапия будет широко применяться, потому что почти у всех пациентов есть полусовместимый донор (родитель или родной брат). Исследователи надеются продемонстрировать безопасность и осуществимость этой терапии в ожидании объединения этой платформы с дополнительной терапией для предотвращения рецидива/прогрессирования после трансплантации, такой как ингибитор иммунных контрольных точек.

ПЛАН ЛЕЧЕНИЯ Постоянный центральный венозный катетер Установка двухпросветного центрального венозного катетера потребуется для введения внутривенных препаратов и переливания продуктов крови.

Обследование перед лечением Всем пациентам потребуется подробный анамнез, физикальное обследование и стандартная оценка сердечной, легочной, печеночной и почечной функции. Все пациенты будут подвергаться оценке заболевания, как указано в таблице 1, с использованием любых методов в соответствии с рекомендациями в 6.1.3. (я). Кровь до ТКМ будет взята в соответствии с разделом 5.12 для соответствующих лабораторий.

Подготовительный режим Флударабин: вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут с Д-7 по Д-3. Доза будет составлять 30 мг/м2/дозу (с поправкой на функцию почек).

Мелфалан: рекомендуется вводить в виде внутривенной инфузии в течение 30-60 минут, в зависимости от объема, на D-2. Доза составит 100 мг/м2. Другие институциональные стандарты инфузии приемлемы и не будут отклонением от протокола.

Общее облучение тела: 200 сГр AP/PA с фотонами 4 МВ или 6 МВ при 8 12 сГр/мин в точке назначения (среднее разделение измерений в средостении, животе и бедрах) будет вводиться одной фракцией в день -1.

День отдыха: День отдыха, т.е. после завершения подготовительного режима и до инфузии костного мозга, обычно не назначается. В это окно может быть добавлен до одного дня отдыха между ЧМТ и инфузией костного мозга по логистическим соображениям или по клиническим показаниям.

Трансплантация костного мозга

Костный мозг будет собран и перелит в день 0. Институциональные рекомендации по переливанию костного мозга (т.е. большая или малая несовместимость по системе АВО с костным мозгом и т. д.). Инфузия костного мозга будет проводиться назначенными членами команды BMT. Трансплантат костного мозга не будет манипулировать, чтобы истощить Т-клетки. Донор будет собран с целевым выходом 4 x 108 ядерных клеток/кг массы тела реципиента. Наименьший приемлемый выход составляет 1,5 х 108 ядерных клеток/кг. Количество клеток CD34+, CD4+, CD8+ и CD3+ в костном мозге будет количественно определено с помощью проточной цитометрии.

Посттрансплантационный циклофосфамид

Циклофосфамид в дозе 50 мг/кг будет вводиться в день D+3 после трансплантации (в течение 60–72 часов после инфузии костного мозга) и в день D+4 после трансплантации. Циклофосфан вводят внутривенно в течение 1-2 часов (в зависимости от объема). Дозирование циклофосфамида основано на идеальной массе тела для субъектов, чья идеальная масса тела меньше или равна их фактической массе тела. В некоторых случаях фактическая масса тела субъекта может быть меньше его/ее идеальной массы тела, и в этом случае циклофосфамид будет дозироваться с использованием фактической массы тела субъекта.

Пациенты будут проинструктированы увеличить количество жидкости в течение ночи перед введением циклофосфамида. Гидратация физиологическим раствором в дозе 3 см3/кг/ч в/в должна начинаться за 8 часов до введения циклофосфамида, затем скорость снижается до 2 см3/кг/ч в течение 1 часа до введения циклофосфамида и продолжается не менее 8 часов после введения циклофосфамида. или администрируется в соответствии с институциональными стандартами. Месна будет вводиться в разделенных дозах внутривенно за 30 минут до и через 3, 6 и 8 часов после циклофосфамида или вводится в соответствии со стандартами учреждения. Доза месны будет зависеть от дозы циклофосфамида. Общая суточная доза месны равна 80% от общей суточной дозы циклофосфамида.

Пациенты будут проинструктированы увеличить количество жидкости в течение ночи перед введением циклофосфамида. Гидратация будет проводиться в соответствии с установленными стандартами. Протокол рекомендует введение физиологического раствора в дозе 3 см3/кг/ч внутривенно за 8 ч до введения циклофосфамида, затем скорость снижается до 2 см3/кг/ч в течение 1 ч до введения циклофосфамида и продолжается не менее 8 ч после введения циклофосфамида. циклофосфан. Месна будет управляться в соответствии с институциональными стандартами. Доза месны будет зависеть от дозы циклофосфамида. Общая суточная доза месны равна 80% от общей суточной дозы циклофосфамида.

Крайне важно, чтобы иммунодепрессанты не вводились в течение 24 часов после завершения посттрансплантационной терапии Cy. Это включает стероиды в качестве противорвотных средств.

профилактика РТПХ

Такролимус На +5 день пациенты начинают профилактику такролимусом (перорально или внутривенно в соответствии с институциональными стандартами для начала этой профилактики). Такролимус начинают на 5 день, по крайней мере, через 24 часа после завершения посттрансплантационного Cy. Начальная доза такролимуса назначается в соответствии со стандартами учреждения для взрослых или детей. Рекомендуемая, но не обязательная начальная доза такролимуса составляет 0,015 мг/кг массы тела/доза внутривенно в течение 4 часов каждые 12 часов. , или в соответствии с институциональным стандартом. Минимальные уровни такролимуса в сыворотке крови следует измерять примерно в день +7, и дозу следует корректировать на основе этого уровня, чтобы поддерживать уровень 5–15 нг/мл. Такролимус следует перевести на пероральный прием, когда пациент достигает стабильного терапевтического уровня и способен переносить пищу или другие пероральные препараты. Для детей пероральная доза примерно в два-четыре раза превышает внутривенную дозу. Рекомендуется проверять минимальные уровни в сыворотке в равновесном состоянии после любого изменения дозы и при переходе от внутривенного введения к пероральному для обеспечения терапевтических минимальных концентраций. После этого минимальные концентрации в сыворотке следует проверять не реже одного раза в неделю и соответствующим образом корректировать дозу для поддержания уровня 5–15 нг/мл. Такролимус будет прекращен после приема последней дозы на 90-й день или может быть продолжен при наличии активной РТПХ. Это следует обсудить с ИП. Такролимус также может быть прекращен досрочно, если у пациентов наблюдается прогрессирование заболевания или рецидив. Если такролимус прекращается раньше или позже 90 дней +/- 7 дней, это следует обсудить с ИП.

Мофетил микофеноловой кислоты (MMF) MMF будет вводиться в дозе 15 мг/кг перорально три раза в день (в зависимости от фактической массы тела), при этом максимальная общая суточная доза не должна превышать 3 грамма (1 г перорально три раза в день). Профилактика MMF будет прекращена после последней дозы на D35.

Профилактика и лечение инфекций Все меры профилактики и лечения инфекций будут проводиться и прекращаться в соответствии с требованиями учреждения. Ниже приведены только рекомендации.

i) Во время обследования перед трансплантацией пациенты будут обследованы на наличие респираторно-синцитиального вируса, вирусов гриппа А, В и парагриппа при наличии симптомов. Анализы на эти вирусы должны быть отрицательными, чтобы пациенты с симптомами были госпитализированы для трансплантации. Серьезное внимание следует уделить назначению терапии рибавирином при положительном результате на аденовирус или налидиксовой кислотой при положительном результате на вирус BK.

ii) Гигиена полости рта будет поддерживаться в соответствии с институциональными стандартами.

iii) Профилактическая антимикробная терапия будет начата во время подготовительного режима в соответствии с руководящими принципами учреждения.

iv) Эмпирическая терапия антибиотиками широкого спектра действия будет назначена при первой нейтропенической лихорадке (конкретные препараты в соответствии с текущей практикой).

Поддержка фактора роста

Пациенты будут получать Г-КСФ (Филграстим®) 5 мкг/кг/день подкожно или внутривенно, начиная с 5-го дня и продолжая до тех пор, пока АЧН>1000/мм3 x 3 дня или два последовательных измерения в течение трехдневного периода. Для использования в случае грибковых инфекций или последующей нейтропении (ANC10 000-15 000.

Переливание крови Переливание тромбоцитов и эритроцитарной массы будет проводиться в соответствии с текущими рекомендациями учреждения.

Антиовуляторное лечение Женщинам во время менструации рекомендуется начинать прием антиовуляторных средств, таких как Лупрон, до начала подготовительного режима. Назначенное лечение будет на усмотрение лечащего врача.

Оценка после ТКМ Пациенты будут находиться под наблюдением в течение (i) начального периода после ТКМ (ii) после выписки к лечащему врачу в соответствии со стандартной практикой.