用于高风险实体瘤的低强度半相合 BMT
降低强度调节和部分 HLA 不匹配（HLA 半相合）相关供体骨髓移植治疗高危实体瘤的 II 期试验
研究概览
详细说明
同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 可能与临床上显着的“移植物抗肿瘤”(GVT) 效应相关，即使是针对对化学疗法和放射疗法无反应的疾病。 移植物抗肿瘤 (GVT) 效应已在神经母细胞瘤、尤文肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、黑色素瘤和肝母细胞瘤的同种异体 HCT 后得到描述。
研究人员的目标是在预后不良的实体瘤患者中最大化 T 细胞和 NK 细胞介导的移植物抗肿瘤效应，使用半相合供体、T 细胞充足的骨髓和独特的移植后免疫抑制方案，其中包含移植后 Cy 和缩短持续时间的他克莫司. 这种疗法将被广泛应用，因为几乎所有患者都有一个半匹配的供体（父母或兄弟姐妹）。 研究人员希望证明该疗法的安全性和可行性，以期将该平台与其他移植后复发/进展预防疗法（例如免疫检查点抑制剂）相结合。
治疗计划 留置中心静脉导管 放置双腔中心静脉导管用于静脉内给药和输血。
治疗前评估 所有患者都需要记录详细的病史和身体检查以及心脏、肺、肝和肾功能的标准评估。 所有患者都将接受表 1 中指定的疾病评估，使用遵循 6.1.3 中指南的任何方式 （一世）。 将根据第 5.12 节为相关实验室抽取 BMT 前血液。
准备方案 氟达拉滨：在 D-7 至 D-3 上以 IV 输注方式给药超过 30 分钟。 剂量将为 30 mg/m2/剂量（根据肾功能进行调整）。
美法仑：建议在 30-60 分钟内作为静脉输注给药，具体取决于剂量，在 D-2 上。 剂量为 100mg/m2。 其他机构输液标准是可以接受的，不会偏离协议。
全身照射：200 cGy AP/PA 和 4MV 或 6MV 光子，在处方时以 8·12 cGy/min 的速度（纵隔、腹部和臀部测量的平均间隔）将在第 -1 天分次进行。
休息日：休息日，即准备性方案完成后和骨髓输注前，不是常规安排的。 根据后勤考虑或临床指示，可以在此窗口中添加最多一天的 TBI 和骨髓输注之间的休息
骨髓移植
将在第 0 天采集和输注骨髓。骨髓输注的机构指南（即 主要或次要 ABO 不相容骨髓等）将被遵循。 骨髓输注将由 BMT 团队的指定成员完成。 不会操纵骨髓移植物来耗尽 T 细胞。 将以 4 x 108 个有核细胞/kg 受体 IBW 的目标产量收获供体。 可接受的最低产量为 1.5 x 108 个有核细胞/kg。 骨髓中的 CD 34+、CD4+、CD8+ 和 CD3+ 细胞计数将通过流式细胞术进行量化。
移植后环磷酰胺
将在移植后 D+3（骨髓输注后 60-72 小时内）和移植后 D+4 给予环磷酰胺 50mg/kg。 环磷酰胺将在 1-2 小时内以静脉输注的形式给予（取决于体积）。 对于理想体重小于或等于实际体重的受试者，环磷酰胺的剂量基于理想体重。 有时，受试者的实际体重可能低于他/她的理想体重，在这种情况下，将使用受试者的实际体重来给药环磷酰胺。
将指导患者在环磷酰胺给药前过夜增加液体。 环磷酰胺前 8 小时开始用生理盐水以 3 cc/kg/hr 静脉注射水化，然后在环磷酰胺前 1 小时将速率降至 2 cc/kg/hr，并在环磷酰胺后持续至少 8 小时或按照机构标准管理。 美司钠将在环磷酰胺给药前 30 分钟和给药后 3、6 和 8 小时分次静脉注射，或按照机构标准给药。 美司钠剂量将基于所给予的环磷酰胺剂量。 美司钠的每日总剂量相当于环磷酰胺每日总剂量的80%。
将指导患者在环磷酰胺给药前过夜增加液体。 水合作用将按照机构标准进行管理。 生理盐水 3 cc/kg/hr iv 的协议建议将在环磷酰胺前 8 小时开始，然后速率将降低至 2 cc/kg/hr 前环磷酰胺 1 小时并持续至少 8 小时后环磷酰胺。 Mesna 将按照机构标准进行管理。 美司钠剂量将基于所给予的环磷酰胺剂量。 美司钠的每日总剂量相当于环磷酰胺每日总剂量的80%。
至关重要的是，在移植后 Cy 完成后 24 小时内不要给予免疫抑制剂。 这包括作为止吐药的类固醇。
GVHD 预防
他克莫司 在第 +5 天，患者将开始用他克莫司进行预防（根据开始该预防的机构标准，PO 或 IV）。他克莫司在第 5 天开始，至少在移植后 Cy 完成后 24 小时。 他克莫司的起始剂量将根据成人或儿童患者的机构标准给予。 推荐但不是必需的，他克莫司的起始剂量为 0.015mg/kg IBW/剂量 IV，每 12 小时持续 4 小时。 ，或按照机构标准。 应在 D+7 左右测量他克莫司的血清谷水平，并应根据该水平调整剂量以维持 5-15 ng/ml 的水平。 当患者具有稳定的治疗水平并且能够耐受食物或其他口服药物时，他克莫司应转为口服给药。 对于儿科患者，口服剂量约为静脉注射剂量的两到四倍。 建议在任何剂量调整后以及从静脉注射转为口服时，应在稳态下检查血清谷浓度，以确保治疗谷浓度。 之后应至少每周检查一次血清谷浓度，并相应调整剂量以维持 5-15 ng/ml 的水平。 他克莫司将在第 90 天最后一次给药后停用，或者如果存在活动性 GVHD 则可以继续使用。 这应该与 PI 讨论。 如果患者出现疾病进展或复发，也可提前停用他克莫司。 如果他克莫司停药早于或晚于第 90 天 +/- 7 天，这应该与 PI 讨论 这也应该与 PI 讨论。
吗替麦考酚酸 (MMF) MMF 的剂量为 15 mg/kg PO TID（根据实际体重），每日最大总剂量不超过 3 克（1 g PO TID）。 在 D35 最后一剂后停止 MMF 预防。
感染预防和治疗 所有感染预防和治疗都将按照机构要求进行和停止。 以下仅为建议。
i) 在移植前评估期间，如果有症状，将对患者进行呼吸道合胞病毒、甲型流感、乙型流感和副流感病毒筛查。 这些病毒的检测必须呈阴性，才能让有症状的患者接受移植。 如果腺病毒呈阳性，应强烈考虑利巴韦林治疗；如果 BK 病毒呈阳性，则应考虑使用萘啶酸。
ii) 将根据机构标准保持口腔卫生。
iii) 根据机构指南，预防性抗微生物治疗将在准备方案期间开始。
iv) 将对第一次中性粒细胞减少性发热进行广谱抗生素经验性治疗（根据现行做法使用特定药物）。
生长因子支持
患者将从第 5 天开始接受 G-CSF (Filgrastim®) 5µg/kg/d SC 或 IV，一直持续到 ANC>1000/mm3 x 3 天或在三天内进行两次连续测量。 用于真菌感染或随后的中性粒细胞减少症 (ANC10,000-15,000.
输血支持 将根据当前的机构建议进行血小板和浓缩红细胞输血。
抗排卵治疗 建议经期女性在开始准备性治疗之前开始使用抗排卵剂，例如亮丙瑞林。 给予的治疗将由主治医师决定。
BMT 后评估 患者将在 (i) BMT 后初始阶段 (ii) 出院后按照标准做法转诊给转诊医生。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Heather Symons, MD, MHS
- 电话号码：410-502-4997
- 邮箱：hsymons2@jhmi.edu
研究联系人备份
- 姓名：Jasmine Brooks, BA
- 电话号码：667-306-8335
- 邮箱：jbrook54@jhmi.edu
学习地点
-
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21231
- 招聘中
- The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
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接触：
- Heather Symons, MD, MHS
- 电话号码：410-502-4997
- 邮箱：hsymons2@jhmi.edu
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首席研究员：
- Heather Symons, MD, MHS
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-
New York
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The Bronx、New York、美国、10467
- 招聘中
- Albert Einstein College of Medicine, Children's Hospital at Montefiore
-
接触：
- David Loeb, MD
- 电话号码：718-839-7497
- 邮箱：david.loeb@einstein.yu.edu
-
首席研究员：
- David Loeb, MD
-
Valhalla、New York、美国、10595
- 招聘中
- New York Medical Center/ Maria Fareri Children's Hospital
-
首席研究员：
- Aliza Gardenswartz, MD
-
副研究员：
- Mitchell Cario, MD
-
接触：
- Aliza Gardenswartz, MD
- 电话号码：914-594-2130
- 邮箱：Aliza.Gardenswartz@wmchealth.org
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
存在合适的相关 HLA-半相合骨髓供体。 供体和受体必须在以下每个基因位点的至少一个等位基因上相同：HLA-A、HLA-B、HLA-Cw、HLA-DRB1 和 HLA-DQB1。 因此需要至少 5/10 的匹配，这将被视为供体和受体共享一个 HLA 单倍型的充分证据。
1年-50年
患者必须有明确的组织病理学诊断，并被归类为预期生存率 < 10% 定义的高风险。 示例包括：
神经母细胞瘤或神经节细胞瘤
- 在使用 COG ANBL0532 或标准化疗进行诱导治疗后未能至少达到 PR
- 对 COG ANBL0532 诱导化疗或标准化疗无效
- 患有附录 1 定义的高危疾病且自体外周血干细胞产品被神经母细胞瘤污染或没有可用的自体产品的患者
- 患有附录 1 中定义的高危疾病且不符合清髓性调节的资格要求/器官功能要求的患者。 诱导结束时有 >5 个确定病灶的患者（COG ANBL0532 或标准化疗）MIBG 扫描
- 4 期横纹肌肉瘤
- 转移性尤文肉瘤
- 转移性疾病超出肺部和/或肺转移不适合切除的骨肉瘤
- 促纤维增生性小圆细胞瘤
- 估计有任何其他实体瘤和软组织肉瘤
以前的治疗：
- 预计患者将接受针对其所患疾病的前期标准治疗
- 单次或串联自体 BMT 后复发的患者符合条件（距离上次 BMT 开始必须超过 6 个月）。
- 患者必须从任何先前化学/放射/免疫疗法或 BMT 的急性毒性中恢复过来
患者在入组时不需要患有可测量的疾病。 患有可测量疾病的患者必须在间隔至少 6 周的两次扫描中根据 RECIST 标准具有稳定的疾病。
具有足够器官功能的患者
- 心脏：静息时左心室射血分数必须≥ 35%，或缩短分数> 25%。
- 肝脏：胆红素 ≤ 3.0 mg/dL； ALT、AST 和碱性磷酸酶 < 5 x ULN。
- 肾脏：血清肌酐在年龄正常范围内，或者如果血清肌酐超出年龄正常范围，则肾功能（肌酐清除率或 GFR）> 40 mL/min/1.73m2。
- 肺部：FEV1、FVC、DLCO（扩散能力）> 50% 预测值（针对血红蛋白进行校正）；如果无法进行肺功能测试，则室内空气中的 O2 饱和度 > 92%。
性能状态良好（Karnofsky/Lansky 60-100）
患者（那些患者的父母/监护人
患者必须愿意参与治疗的所有阶段
接受者不合格标准 患者不会因性别、种族或民族背景而被排除在外。
HIV阳性
供体（供体反受体）ABO 不相容，如果有 ABO 相容的供体。
阳性白细胞毒性交叉配型
目前已怀孕 (HCG+) 或未采取适当避孕措施的育龄妇女
不受控制的病毒、细菌或真菌感染。
捐助者资格标准 年龄 >0.5 岁
捐赠者必须符合造血细胞治疗认证基金会 (FACT) 定义的选择标准。
缺乏受体抗供体 HLA 抗体 注意：在某些情况下，如果发现低水平、非细胞毒性 HLA 特异性抗体的水平远低于流式细胞术可检测的水平，则可能允许使用这些抗体。 这将由 PI 和一位免疫遗传学主任根据具体情况决定。
如果确定了两个或更多符合条件的捐助者，将使用以下优先顺序来确定首选捐助者：
- 身体和心理健康并愿意捐赠
- 杀伤免疫球蛋白受体 (KIR) 单倍型 B 供体
红细胞相容性（按优先顺序）
- RBC 交叉匹配兼容
- 轻微的 ABO 血型不合
- 主要 ABO 血型不合
- 对于 CMV 血清反应阴性的接受者，CMV 血清反应阴性的供体。 对于 CMV 血清阳性受者，首选 CMV 血清阳性供体。
- 在可能的情况下，HLA 不匹配的供体将优先于 HLA 匹配的供体，以最大化同种异体益处。
如果从上面的列表中确定了不止一位首选捐赠者，并且没有医学理由选择其中一位，则建议遵循以下指南：
- 如果患者是男性，请选择男性供体
- 选择最年轻的首选捐赠者
- 如果患者和家人表达了对特定捐赠者的强烈偏好，请使用该捐赠者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：降低强度调节
在 D-7 至 D-3 上，氟达拉滨静脉输注超过 30 分钟。
剂量将为 30 mg/m2/剂量（根据肾功能进行调整）。
Melphalan：IV 输注超过 30-60 分钟，取决于体积，D-2。
剂量为 100mg/m2。全身照射：200 cGy AP/PA 和 4MV 或 6MV 光子，在处方时以 8-12 cGy/min 的速度（纵隔、腹部和臀部测量的平均间隔）将在第 -1 天的一个分数。
将在第 0 天收获和输注骨髓。移植后将在移植后 D+3（骨髓输注 60-72 小时内）和移植后 D+4 给予 50mg/kg 环磷酰胺。
他克莫司从第 5 天开始，即移植后 Cy 完成后至少 24 小时，每 12 小时 0.015mg/kg IBW/剂量 IV，持续 3 小时。
吗替麦考酚酸 (MMF) F 的剂量为 15 mg/kg PO TID（根据实际体重），每日最大总剂量不超过 3 克（1 g PO TID）。
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其他名称：
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准备方案
其他名称：
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据第 120 天时患有 NRM 和 III-IV 级急性 GVHD 的参与者人数评估的缩短他克莫司持续时间的安全性
大体时间：长达 120 天
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通过非复发死亡率 (NRM) 和 III-IV 级急性移植物抗宿主病（Przepiorka 标准分级皮肤、肝脏和胃肠道 (GI) 器官受累程度，根据严重程度，第 1+ 阶段最不严重，第 4+ 阶段最严重。
急性 GVHD 的分级如下：I 级（皮肤受累 1+ 至 2+ 期，无肝脏或 GI 受累），II 级（皮肤受累 1+ 至 3+ 期，肝脏 1+，胃肠道 1+）， III 级（皮肤受累 2+ 至 3+ 期，肝脏 1+，胃肠道 2+ 至 4+），IV 级（皮肤受累 4+ 期，肝脏 4+））
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长达 120 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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6 个月的总生存期
大体时间：6个月
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接受降低强度调节和部分人类白细胞抗原 (HLA) 不匹配骨髓移植的患者的总生存期。
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6个月
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1 年总生存期
大体时间：1年
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接受降低强度调节和部分人类白细胞抗原 (HLA) 不匹配骨髓移植的患者的总生存期。
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1年
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复发
大体时间：长达 2 年
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接受降低强度调节和部分人类白细胞抗原 (HLA) 不匹配骨髓移植的患者的复发竞争风险分析的累积发生率。
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长达 2 年
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非复发死亡率
大体时间：长达 2 年
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接受降低强度调节和部分人类白细胞抗原 (HLA) 不匹配骨髓移植的患者从干预开始到死亡且无复发的时间。
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长达 2 年
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6 个月无事件生存期
大体时间：6个月
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从干预开始到第一次不良事件定义为 CTCAE v5.0 接受降低强度调节 haploBMT 的参与者的复发/疾病进展或死亡的月数
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6个月
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1 年无事件生存
大体时间：1年
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从干预开始到第一次不良事件定义为 CTCAE v5.0 接受降低强度调节 haploBMT 的参与者的复发/疾病进展或死亡的月数
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1年
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6 个月无进展生存期
大体时间：6个月
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接受降低强度调节和部分人类白细胞抗原 (HLA) 不匹配骨髓移植的患者无进展的存活月数。
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6个月
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1 年无进展生存期
大体时间：1年
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无进展的存活月数（由 RECIST 定义，任何新病变或可测量病变增加 >25%；先前的阴性骨髓肿瘤阳性。
** MIBG 扫描必须为阴性才能将患者归类为具有完全反应。
MIBG 扫描记录的新疾病部位使患者符合患有进行性疾病的条件。）在接受降低强度调节和部分人类白细胞抗原 (HLA) 不匹配骨髓移植的患者中。
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1年
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急性GVHD
大体时间：30-180
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根据 Przepiorka 标准定义的急性 GVHD 竞争风险分析确定累积发病率，根据严重程度对皮肤、肝脏和胃肠道 (GI) 道器官受累的程度进行分级，第 1+ 阶段是最不严重的，第 4+ 阶段是最严重的。
急性 GVHD 的分级如下：I 级（皮肤受累 1+ 至 2+ 期，无肝脏或 GI 受累），II 级（皮肤受累 1+ 至 3+ 期，肝脏 1+，胃肠道 1+）， III 级（皮肤受累 2+ 至 3+ 期，肝脏 1+，胃肠道 2+ 至 4+），IV 级（皮肤受累 4+ 期，肝脏 4+）
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30-180
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慢性GVHD
大体时间：75天-1年
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根据 NIH 共识标准的定义，通过慢性 GVHD 的竞争风险分析来确定累积发病率
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75天-1年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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记录毒性
大体时间：30-180天
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记录 RIC 半相合 BMT 后的任何意外毒性。
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30-180天
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比较 BMT 前后的肿瘤微环境、循环肿瘤细胞、MHC 抗原和肿瘤特异性抗原的表达
大体时间：30天-180天
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比较 BMT 前后的肿瘤微环境、循环肿瘤细胞、MHC 抗原和肿瘤特异性抗原的表达
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30天-180天
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记录重大病毒、细菌和真菌感染的发生率
大体时间：0-180天
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记录由 NCI 的不良事件通用术语标准 (CTCAE) 以及真菌标准（已证实和可能）定义的重大病毒、细菌和真菌感染的发生率
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0-180天
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植入
大体时间：第 60 天
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在第 60 天达到供体骨髓嵌合体的患者百分比 >/= 95%
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第 60 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Heather Symons, MD, MHS、Johns Hopkins University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- J12106
- NA_00076243 (其他标识符：JHM IRB)
- 5P01CA225618-06 (美国 NIH 拨款/合同：NCI)
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