Verminderde intensiteit Haplo-identieke BMT voor solide tumoren met een hoog risico

Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) kan in verband worden gebracht met een klinisch significant "graft-versus-tumor" (GVT)-effect, zelfs tegen een ziekte die niet reageert op chemotherapie en bestralingstherapie. Graft-vs.-tumor (GVT) effecten zijn beschreven na allogene HCT voor neuroblastoom, Ewing-sarcoom, osteosarcoom, rabdomyosarcoom, melanoom en hepatoblastoom.

Het doel van de onderzoekers is om een ​​door T-cellen en NK-cellen gemedieerd graft-versus-tumoreffect te maximaliseren bij patiënten met een solide tumor met een slechte prognose door gebruik te maken van haplo-identieke donoren, T-cel-repletie beenmerg en een uniek post-transplantatie immunosuppressieregime met post-transplantatie Cy en verkorte duur tacrolimus . Deze therapie zal breed toepasbaar zijn omdat bijna alle patiënten een half-gematchte donor beschikbaar hebben (ouder of broer of zus). De onderzoekers hopen de veiligheid en haalbaarheid van deze therapie aan te tonen in afwachting van het combineren van dit platform met aanvullende therapie voor terugval/progressiepreventie na transplantatie, zoals een immuuncontrolepuntremmer.

BEHANDELINGSPLAN Centrale veneuze verblijfskatheter Plaatsing van een centraal veneuze katheter met dubbel lumen is vereist voor toediening van IV-medicatie en transfusie van bloedproducten.

Evaluatie voorafgaand aan de behandeling Alle patiënten hebben documentatie nodig van een gedetailleerde anamnese en lichamelijk onderzoek en standaardevaluatie van de hart-, long-, lever- en nierfunctie. Alle patiënten ondergaan een ziekte-evaluatie zoals gespecificeerd in tabel 1, gebruikmakend van de modaliteiten volgens de richtlijnen in 6.1.3 (i). Pre-BMT-bloed zal worden afgenomen volgens sectie sectie 5.12 voor correlatieve laboratoria.

Preparatief schema Fludarabine: toegediend als een intraveneus infuus gedurende 30 minuten op D-7 tot D-3. De dosis is 30 mg/m2/dosis (aangepast aan de nierfunctie).

Melphalan: Aanbevolen om te worden toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 30-60 minuten, afhankelijk van het volume, op D-2. De dosis zal 100mg/m2 zijn. Andere institutionele infusiestandaarden zijn acceptabel en vormen geen protocolafwijking.

Totale lichaamsbestraling: 200 cGy AP/PA met 4MV of 6MV fotonen bij 8-12 cGy/min op het moment van voorschrift (gemiddelde scheiding van metingen bij mediastinum, buik en heupen) wordt toegediend in een enkele fractie op dag -1.

Rustdag: Een rustdag, d.w.z. na voltooiing van het preparatieve regime en voorafgaand aan beenmerginfusie, wordt niet routinematig ingepland. Maximaal één dag rust tussen TBI en de infusie van beenmerg kan in dit venster worden toegevoegd op basis van logistieke overwegingen of klinisch zoals geïndiceerd

Beenmerg transplantatie

Op dag 0 wordt beenmerg afgenomen en geïnfundeerd. Institutionele richtlijnen voor de infusie van beenmerg (d.w.z. major of minor ABO-incompatibel beenmerg, etc.) worden gevolgd. De merginfusie zal worden gedaan door aangewezen leden van het BMT-team. Het beenmergtransplantaat zal niet worden gemanipuleerd om T-cellen uit te putten. De donor zal worden geoogst met een beoogde opbrengst van 4 x 108 cellen met kern/kg IBW van de ontvanger. De laagst aanvaardbare opbrengst is 1,5 x 108 cellen met kern/kg. Het aantal CD 34+-, CD4+-, CD8+- en CD3+-cellen in het beenmerg zal worden gekwantificeerd door middel van flowcytometrie.

Cyclofosfamide na transplantatie

Cyclofosfamide 50 mg/kg wordt gegeven op D+3 na transplantatie (binnen 60-72 uur na merginfusie) en op D+4 na transplantatie. Cyclofosfamide wordt toegediend als een intraveneus infuus gedurende 1-2 uur (afhankelijk van het volume). De dosering van cyclofosfamide is gebaseerd op het ideale lichaamsgewicht voor proefpersonen van wie het ideale lichaamsgewicht kleiner is dan of gelijk is aan hun werkelijke lichaamsgewicht. Soms kan het werkelijke lichaamsgewicht van een proefpersoon lager zijn dan zijn/haar ideale lichaamsgewicht, in welk geval cyclofosfamide zal worden gedoseerd op basis van het werkelijke lichaamsgewicht van de proefpersoon.

Patiënten zullen worden geïnstrueerd om de vloeistoffen 's nachts te verhogen voordat cyclofosfamide wordt toegediend. Hydratatie met normale zoutoplossing van 3 cc/kg/uur iv wordt 8 uur voor cyclofosfamide gestart, daarna wordt de snelheid verlaagd tot 2 cc/kg/uur gedurende 1 uur pre-cyclofosfamide en voortgezet gedurende ten minste 8 uur na cyclofosfamide of beheerd volgens institutionele normen. Mesna zal in verdeelde doses IV 30 minuten vóór en 3, 6 en 8 uur na cyclofosfamide worden toegediend of worden toegediend volgens de standaarden van de instelling. De dosis Mesna zal gebaseerd zijn op de dosis cyclofosfamide die wordt gegeven. De totale dagelijkse dosis mesna is gelijk aan 80% van de totale dagelijkse dosis cyclofosfamide.

Patiënten zullen worden geïnstrueerd om de vloeistoffen 's nachts te verhogen voordat cyclofosfamide wordt toegediend. Hydratatie zal worden toegediend volgens institutionele normen. Protocolaanbeveling van normale zoutoplossing van 3 cc/kg/uur iv zal 8 uur voorafgaand aan cyclofosfamide worden gestart, daarna zal de snelheid worden verlaagd tot 2 cc/kg/uur gedurende 1 uur pre-cyclofosfamide en voortgezet gedurende ten minste 8 uur post- cyclofosfamide. Mesna zal worden toegediend volgens institutionele standaarden. De dosis Mesna zal gebaseerd zijn op de dosis cyclofosfamide die wordt gegeven. De totale dagelijkse dosis mesna is gelijk aan 80% van de totale dagelijkse dosis cyclofosfamide.

Het is van cruciaal belang dat er geen immunosuppressieve middelen worden gegeven tot 24 uur na voltooiing van de post-transplantatie Cy. Dit omvat steroïden als anti-emetica.

GVHD-profylaxe

Tacrolimus Op dag +5 beginnen patiënten met profylaxe met Tacrolimus (PO of IV volgens de standaarden van de instelling voor het starten van deze profylaxe). Tacrolimus begint op dag 5, ten minste 24 uur na voltooiing van posttransplantatie Cy. De startdosering van tacrolimus wordt gegeven volgens de standaarden van de instelling voor volwassen of pediatrische patiënten. De aanbevolen, maar niet vereiste, De aanvangsdosis van tacrolimus is 0,015 mg/kg IG/dosis IV gedurende 4 uur om de 12 uur. , of volgens institutionele standaard. Serum-dalspiegels van tacrolimus moeten worden gemeten rond D+7 en de dosis moet op basis van deze spiegel worden aangepast om een ​​spiegel van 5-15 ng/ml te behouden. Tacrolimus moet worden omgezet naar orale dosering wanneer de patiënt een stabiel, therapeutisch niveau heeft en voedsel of andere orale medicatie kan verdragen. Voor pediatrische patiënten is de orale dosering ongeveer twee tot vier keer de intraveneuze dosering. Het wordt aanbevolen om de dalconcentraties in het serum te controleren bij steady-state na elke dosisaanpassing en bij het overschakelen van i.v. op orale toediening om therapeutische dalconcentraties te garanderen. Serumdalconcentraties moeten daarna minimaal wekelijks worden gecontroleerd en de dosis moet dienovereenkomstig worden aangepast om een ​​niveau van 5-15 ng/ml te behouden. Tacrolimus zal worden stopgezet na de laatste dosis op dag 90, of kan worden voortgezet als actieve GVHD aanwezig is. Dit dient besproken te worden met de PI. Tacrolimus kan ook voortijdig worden stopgezet als patiënten progressieve ziekte of terugval hebben. Als tacrolimus eerder of later dan dag 90 +/- 7 dagen wordt gestopt, dient dit met de PI te worden besproken. Dit dient ook met de PI te worden besproken.

Mycofenolzuurmofetil (MMF) MMF wordt gegeven in een dosis van 15 mg/kg driemaal daags (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht) waarbij de maximale totale dagelijkse dosis niet meer dan 3 gram (1 g driemaal daags) bedraagt. MMF-profylaxe wordt stopgezet na de laatste dosis op D35.

Infectieprofylaxe en -therapie Alle infectieprofylaxe en -therapie zullen worden toegediend en stopgezet volgens de vereisten van de instelling. De volgende zijn slechts aanbevelingen.

i) Tijdens de evaluatie voorafgaand aan de transplantatie worden patiënten gescreend op respiratoir syncytieel virus, influenza A, B en para-influenzavirussen indien symptomatisch. Assays van deze virussen moeten negatief zijn voor symptomatische patiënten om voor transplantatie te worden opgenomen. Het instellen van een behandeling met ribavirine moet sterk worden overwogen indien positief voor adenovirus of nalidixinezuur indien positief voor BK-virus.

ii) Mondhygiëne zal worden gehandhaafd volgens de institutionele normen.

iii) Profylactische antimicrobiële therapie zal worden gestart tijdens het voorbereidende regime, volgens de richtlijnen van de instelling.

iv) Empirische therapie met breedspectrumantibiotica zal worden ingesteld voor de eerste neutropene koorts (specifieke middelen volgens de huidige praktijk).

Ondersteuning van groeifactoren

Patiënten zullen G-CSF (Filgrastim®) 5 µg/kg/d SC of IV ontvangen vanaf dag 5 en doorgaan tot de ANC>1000/mm3 x 3 dagen of twee opeenvolgende metingen gedurende een periode van drie dagen. Voor gebruik bij schimmelinfecties of daaropvolgende neutropenie (ANC10.000-15.000.

Transfusieondersteuning Bloedplaatjestransfusies en erytrocytentransfusies zullen worden gegeven volgens de huidige institutionele aanbevelingen.

Anti-ovulatoire behandeling Bij menstruerende vrouwen wordt aanbevolen om te beginnen met een anti-ovulatoir middel, zoals Lupron, voordat met het preparatieve regime wordt begonnen. De toegepaste behandeling is ter beoordeling van de behandelend arts.

Post-BMT-evaluatie Patiënten zullen worden gevolgd tijdens (i) de initiële post-BMT-periode (ii) na ontslag naar de verwijzende arts volgens de standaardpraktijk.