Haploidentyczny BMT o zmniejszonej intensywności dla guzów litych wysokiego ryzyka

Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) może wiązać się z klinicznie znaczącym efektem „przeszczep przeciw guzowi” (GVT), nawet w przypadku choroby, która nie reaguje na chemioterapię i radioterapię. Przeszczep kontra guz Efekty (GVT) opisano po allogenicznym HCT dla nerwiaka niedojrzałego, mięsaka Ewinga, kostniakomięsaka, mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego, czerniaka i wątrobiaka zarodkowego.

Celem badaczy jest zmaksymalizowanie efektu przeszczep przeciwko nowotworowi, w którym pośredniczą limfocyty T i komórki NK, u pacjentów z guzami litymi o złym rokowaniu przy użyciu dawców haploidentycznych, szpiku kostnego nasyconego limfocytami T i unikalnego schematu immunosupresji po przeszczepie zawierającego po przeszczepie Cy i takrolimus o skróconym czasie działania . Ta terapia będzie miała szerokie zastosowanie, ponieważ prawie wszyscy pacjenci mają dostępnego dawcę w połowie dopasowanego (rodzica lub rodzeństwo). Badacze mają nadzieję wykazać bezpieczeństwo i wykonalność tej terapii w oczekiwaniu na połączenie tej platformy z dodatkową terapią zapobiegającą nawrotom/progresji po przeszczepie, taką jak inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego.

PLAN LECZENIA Założony na stałe cewnik do żyły centralnej Założenie cewnika do żyły centralnej o podwójnym świetle będzie wymagane do podawania leków dożylnych i transfuzji produktów krwiopochodnych.

Ocena przed leczeniem Wszyscy pacjenci będą wymagać udokumentowania szczegółowego wywiadu i badania fizykalnego oraz standardowej oceny czynności serca, płuc, wątroby i nerek. Wszyscy pacjenci zostaną poddani ocenie choroby zgodnie z Tabelą 1, z wykorzystaniem dowolnych metod zgodnie z wytycznymi zawartymi w punkcie 6.1.3 (ja). Krew przed BMT zostanie pobrana zgodnie z sekcją 5.12 dla laboratoriów korelacyjnych.

Schemat preparatywny Fludarabina: podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut od D-7 do D-3. Dawka będzie wynosić 30 mg/m2 pc./dawkę (dostosowaną do czynności nerek).

Melfalan: Zaleca się podawać we wlewie dożylnym trwającym 30-60 minut, w zależności od objętości, w D-2. Dawka będzie wynosić 100 mg/m2. Inne instytucjonalne standardy infuzji są dopuszczalne i nie stanowią odstępstwa od protokołu.

Napromieniowanie całego ciała: 200 cGy AP/PA z fotonami 4MV lub 6MV przy 8 12 cGy/min w punkcie przepisania (średnia separacja pomiarów w śródpiersiu, brzuchu i biodrach) zostanie podane w jednej frakcji w dniu -1.

Dzień odpoczynku: Dzień odpoczynku, tj. po zakończeniu schematu przygotowawczego i przed wlewem szpiku kostnego, nie jest rutynowo planowany. W tym oknie można dodać maksymalnie jeden dzień odpoczynku pomiędzy TBI a infuzją szpiku kostnego w oparciu o względy logistyczne lub kliniczne, zgodnie ze wskazaniami

Przeszczep szpiku kostnego

Szpik kostny zostanie pobrany i podany w infuzji w dniu 0. Instytucjonalne wytyczne dotyczące infuzji szpiku kostnego (tj. większy lub mniejszy niezgodny szpik kostny ABO itp.). Infuzja szpiku zostanie wykonana przez wyznaczonych członków zespołu BMT. Przeszczep szpiku kostnego nie będzie manipulowany w celu wyczerpania limfocytów T. Dawca zostanie pobrany z docelową wydajnością 4 x 108 komórek jądrzastych/kg IBW biorcy. Najniższa dopuszczalna wydajność wynosi 1,5 x 108 komórek jądrzastych/kg. Liczba komórek CD 34+, CD4+, CD8+ i CD3+ w szpiku zostanie określona ilościowo za pomocą cytometrii przepływowej.

Cyklofosfamid po przeszczepie

Cyklofosfamid 50 mg/kg zostanie podany w D+3 po przeszczepie (w ciągu 60-72 godzin od wlewu szpiku) i w D+4 po przeszczepie. Cyklofosfamid będzie podawany we wlewie dożylnym trwającym 1-2 godziny (w zależności od objętości). Dawkowanie cyklofosfamidu opiera się na idealnej masie ciała osób, których idealna masa ciała jest mniejsza lub równa ich rzeczywistej masie ciała. Czasami rzeczywista masa ciała osobnika może być mniejsza niż jego/jej idealna masa ciała, w którym to przypadku cyklofosfamid będzie dawkowany z wykorzystaniem rzeczywistej masy ciała osobnika.

Pacjenci zostaną poinstruowani, aby zwiększyć ilość płynów na noc przed podaniem cyklofosfamidu. Nawadnianie roztworem soli fizjologicznej o stężeniu 3 cm3/kg/godz. dożylnie rozpocznie się 8 godzin przed podaniem cyklofosfamidu, następnie tempo zostanie zmniejszone do 2 cm3/kg/godzinę przez 1 godzinę precyklofosfamidu i będzie kontynuowane przez co najmniej 8 godzin po podaniu cyklofosfamidu lub administrowane zgodnie ze standardami instytucjonalnymi. Mesna będzie podawana dożylnie w podzielonych dawkach 30 minut przed i 3, 6 i 8 godzin po podaniu cyklofosfamidu lub podawana zgodnie ze standardami obowiązującymi w danej placówce. Dawka leku Mesna będzie oparta na podanej dawce cyklofosfamidu. Całkowita dzienna dawka mesny wynosi 80% całkowitej dziennej dawki cyklofosfamidu.

Pacjenci zostaną poinstruowani, aby zwiększyć ilość płynów na noc przed podaniem cyklofosfamidu. Nawodnienie będzie podawane zgodnie ze standardami instytucji. Zalecenia protokołu dotyczące soli fizjologicznej w stężeniu 3 cm3/kg/godz. dożylnie zostaną rozpoczęte 8 godzin przed podaniem cyklofosfamidu, następnie szybkość zostanie zmniejszona do 2 cm3/kg/godzinę przez 1 godzinę przed cyklofosfamidem i kontynuowana przez co najmniej 8 godzin po podaniu cyklofosfamid. Mesna będzie podawana zgodnie ze standardami instytucjonalnymi. Dawka leku Mesna będzie oparta na podanej dawce cyklofosfamidu. Całkowita dzienna dawka mesny wynosi 80% całkowitej dziennej dawki cyklofosfamidu.

Istotne jest, aby nie podawać żadnych leków immunosupresyjnych do 24 godzin po zakończeniu potransplantacyjnej Cy. Obejmuje to sterydy jako leki przeciwwymiotne.

Profilaktyka GVHD

Takrolimus W dniu +5 pacjenci rozpoczną profilaktykę takrolimusem (doustnie lub dożylnie, zgodnie ze standardami instytucjonalnymi dotyczącymi rozpoczynania tej profilaktyki). Takrolimus rozpoczyna się w dniu 5, co najmniej 24 godziny po zakończeniu cyklu potransplantacyjnego. Dawka początkowa takrolimusu zostanie podana zgodnie ze standardami obowiązującymi w placówce dla pacjentów dorosłych lub dzieci. Zalecana, ale nie wymagana, Dawka początkowa takrolimusu wynosi 0,015 mg/kg mc./dawkę dożylną przez 4 godziny co 12 godzin. lub według standardu instytucjonalnego. Minimalne stężenie takrolimusu w surowicy powinno być mierzone w okolicach D+7 i dawka powinna być dostosowana na podstawie tego poziomu, aby utrzymać poziom 5-15 ng/ml. Takrolimus należy zmienić na dawkowanie doustne, gdy pacjent ma stabilny, terapeutyczny poziom i jest w stanie tolerować pokarmy lub inne leki doustne. W przypadku pacjentów pediatrycznych dawka doustna jest około dwa do czterech razy większa niż dawka dożylna. Zaleca się sprawdzanie minimalnych stężeń w surowicy w stanie stacjonarnym po każdej modyfikacji dawki oraz po zmianie z podawania dożylnego na doustne, aby zapewnić minimalne stężenie terapeutyczne. Minimalne stężenia w surowicy należy następnie sprawdzać co najmniej raz w tygodniu i odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać poziom 5-15 ng/ml. Takrolimus zostanie odstawiony po ostatniej dawce w dniu 90 lub może być kontynuowany, jeśli obecna jest aktywna GVHD. Należy to omówić z PI. Takrolimus można również odstawić wcześniej, jeśli u pacjenta wystąpi postęp choroby lub nawrót choroby. Jeśli takrolimus zostanie odstawiony wcześniej lub później niż w dniu 90 +/- 7 dni, należy omówić to z lekarzem prowadzącym. Należy to również omówić z lekarzem prowadzącym.

Kwas mykofenolowy mofetylu (MMF) MMF będzie podawany w dawce 15 mg/kg doustnie trzy razy na dobę (na podstawie rzeczywistej masy ciała), przy czym maksymalna całkowita dawka dobowa nie może przekraczać 3 gramów (1 g doustnie trzy razy na dobę). Profilaktyka MMF zostanie przerwana po przyjęciu ostatniej dawki w dniu 35.

Profilaktyka i terapia zakażeń Wszelka profilaktyka i terapia zakażeń będą stosowane i przerywane zgodnie z wymaganiami instytucji. Poniższe zalecenia to tylko zalecenia.

i) Podczas oceny przed przeszczepem pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem syncytialnego wirusa oddechowego, grypy A, B i wirusów grypy rzekomej, jeśli wystąpią objawy. Testy tych wirusów muszą być ujemne, aby pacjenci z objawami zostali przyjęci do przeszczepu. Należy poważnie rozważyć rozpoczęcie leczenia rybawiryną w przypadku pozytywnego wyniku na obecność adenowirusa lub kwasu nalidyksowego w przypadku pozytywnego wyniku na obecność wirusa BK.

ii) Higiena jamy ustnej będzie utrzymywana zgodnie ze standardami instytucjonalnymi.

iii) Profilaktyczna terapia przeciwbakteryjna zostanie rozpoczęta podczas schematu przygotowawczego, zgodnie z wytycznymi instytucji.

iv) Terapia empiryczna antybiotykami o szerokim spektrum działania zostanie wdrożona w przypadku pierwszej gorączki neutropenicznej (specyficzne środki zgodnie z obecną praktyką).

Wsparcie czynnika wzrostu

Pacjenci będą otrzymywać G-CSF (Filgrastim®) 5 µg/kg/d s.c. lub iv. począwszy od dnia 5 i kontynuować do ANC>1000/mm3 x 3 dni lub dwa kolejne pomiary w okresie trzech dni. Do stosowania w przypadku zakażeń grzybiczych lub późniejszej neutropenii (ANC10 000-15 000.

Wsparcie transfuzji Transfuzje płytek krwi i koncentratu krwinek czerwonych będą wykonywane zgodnie z aktualnymi zaleceniami instytucji.

Leczenie przeciwowulacyjne kobietom miesiączkującym zaleca się rozpoczęcie podawania środka przeciwowulacyjnego, takiego jak Lupron, przed rozpoczęciem schematu preparatywnego. Zastosowane leczenie będzie zależało od uznania lekarza prowadzącego.

Ocena po BMT Pacjenci będą obserwowani podczas (i) początkowego okresu po BMT (ii) po wypisie do lekarza kierującego zgodnie ze standardową praktyką.