BMT haplo-identique à intensité réduite pour les tumeurs solides à haut risque

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) peut être associée à un effet « greffon contre tumeur » (GVT) cliniquement significatif, même contre une maladie qui ne répond pas à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Greffe contre tumeur (GVT) ont été décrits après HCT allogénique pour le neuroblastome, le sarcome d'Ewing, l'ostéosarcome, le rhabdomyosarcome, le mélanome et l'hépatoblastome.

L'objectif des chercheurs est de maximiser l'effet de la greffe par rapport à la tumeur médiée par les lymphocytes T et les cellules NK chez les patients atteints de tumeurs solides de mauvais pronostic en utilisant des donneurs haploidentiques, une moelle osseuse remplie de lymphocytes T et un régime unique d'immunosuppression post-transplantation contenant du Cy post-transplantation et du tacrolimus de durée raccourcie . Cette thérapie sera largement applicable car presque tous les patients ont un donneur à moitié compatible disponible (parent ou frère ou sœur). Les chercheurs espèrent démontrer l'innocuité et la faisabilité de cette thérapie en prévision de la combinaison de cette plateforme avec une thérapie supplémentaire de prévention des rechutes/progression post-transplantation, telle qu'un inhibiteur de point de contrôle immunitaire.

PLAN DE TRAITEMENT Cathéter veineux central à demeure La pose d'un cathéter veineux central à double lumière sera nécessaire pour l'administration de médicaments intraveineux et la transfusion de produits sanguins.

Évaluation avant le traitement Tous les patients auront besoin d'une documentation d'antécédents détaillés, d'un examen physique et d'une évaluation standard des fonctions cardiaque, pulmonaire, hépatique et rénale. Tous les patients subiront une évaluation de la maladie comme spécifié dans le tableau 1, en utilisant les modalités suivant les directives de 6.1.3 (je). Le sang pré-BMT sera prélevé conformément à la section 5.12 pour les laboratoires corrélatifs.

Schéma préparatoire Fludarabine : administrée en perfusion IV de 30 minutes de J-7 à J-3. La dose sera de 30 mg/m2/dose (ajustée en fonction de la fonction rénale).

Melphalan : Recommandé pour être administré en perfusion IV de 30 à 60 minutes, selon le volume, à J-2. La dose sera de 100mg/m2. D'autres normes de perfusion institutionnelles sont acceptables et ne constitueront pas une déviation du protocole.

Irradiation corporelle totale : 200 cGy AP/PA avec des photons de 4 MV ou 6 MV à 8 12 cGy/min au moment de la prescription (séparation moyenne des mesures au niveau du médiastin, de l'abdomen et des hanches) seront administrées en une seule fraction au jour -1.

Jour de repos : un jour de repos, c'est-à-dire après la fin du régime préparatoire et avant la perfusion de moelle osseuse, n'est pas systématiquement prévu. Jusqu'à un jour de repos entre le TBI et la perfusion de moelle osseuse peut être ajouté dans cette fenêtre en fonction de considérations logistiques ou cliniquement, selon les indications

Une greffe de moelle osseuse

La moelle osseuse sera prélevée et perfusée au jour 0. Directives institutionnelles pour la perfusion de moelle osseuse (c.-à-d. majeure ou mineure moelle osseuse incompatible ABO, etc.) seront suivies. L'infusion de moelle sera effectuée par des membres désignés de l'équipe BMT. La greffe de moelle osseuse ne sera pas manipulée pour épuiser les lymphocytes T. Le donneur sera récolté avec un rendement cible de 4 x 108 cellules nucléées/kg receveur IBW. Le rendement acceptable le plus bas est de 1,5 x 108 cellules nucléées/kg. Le nombre de cellules CD 34+, CD4+, CD8+ et CD3+ dans la moelle sera quantifié par cytométrie en flux.

Cyclophosphamide post-transplantation

Le cyclophosphamide 50 mg/kg sera administré à J+3 post-transplantation (dans les 60 à 72 h suivant la perfusion de moelle) et à J+4 post-transplantation. Le cyclophosphamide sera administré en perfusion IV sur 1 à 2 heures (selon le volume). Le dosage du cyclophosphamide est basé sur le poids corporel idéal pour les sujets dont le poids corporel idéal est inférieur ou égal à leur poids corporel réel. À l'occasion, le poids corporel réel d'un sujet peut être inférieur à son poids corporel idéal, auquel cas le cyclophosphamide sera dosé en utilisant le poids corporel réel du sujet.

Les patients seront invités à augmenter les liquides pendant la nuit avant l'administration de cyclophosphamide. L'hydratation avec une solution saline normale à 3 cc/kg/h iv débutera 8 h avant le cyclophosphamide, puis le débit sera réduit à 2 cc/kg/h pendant 1 h avant le cyclophosphamide et poursuivi pendant au moins 8 h après le cyclophosphamide ou administré selon les normes institutionnelles. Le mesna sera administré en doses divisées IV 30 min avant et 3, 6 et 8 heures après le cyclophosphamide ou administré selon les normes institutionnelles. La dose de mesna sera basée sur la dose de cyclophosphamide administrée. La dose quotidienne totale de mesna est égale à 80 % de la dose quotidienne totale de cyclophosphamide.

Les patients seront invités à augmenter les liquides pendant la nuit avant l'administration de cyclophosphamide. L'hydratation sera administrée selon les normes institutionnelles. La recommandation du protocole de solution saline normale à 3 cc/kg/h iv débutera 8 heures avant le cyclophosphamide, puis le débit sera réduit à 2 cc/kg/h pendant 1 heure avant le cyclophosphamide et poursuivi pendant au moins 8 heures après le cyclophosphamide. cyclophosphamide. Mesna sera administré selon les normes institutionnelles. La dose de mesna sera basée sur la dose de cyclophosphamide administrée. La dose quotidienne totale de mesna est égale à 80 % de la dose quotidienne totale de cyclophosphamide.

Il est crucial qu'aucun agent immunosuppresseur ne soit administré avant 24 heures après la fin de la Cy post-transplantation. Cela inclut les stéroïdes comme anti-émétiques.

Prophylaxie GVHD

Tacrolimus Au jour +5, les patients commenceront la prophylaxie par le tacrolimus (PO ou IV selon les normes institutionnelles pour commencer cette prophylaxie). Le tacrolimus commence le jour 5, au moins 24 heures après la fin de la Cy post-transplantation. La dose initiale de tacrolimus sera administrée selon les normes institutionnelles pour les patients adultes ou pédiatriques. La dose recommandée, mais non obligatoire, La dose initiale de tacrolimus est de 0,015 mg/kg IBW/dose IV sur 4 heures toutes les 12 heures. , ou par norme institutionnelle. Les taux sériques résiduels de tacrolimus doivent être mesurés vers J+7 et la dose doit être ajustée en fonction de ce taux pour maintenir un taux de 5 à 15 ng/ml. Le tacrolimus doit être converti en administration orale lorsque le patient a un niveau thérapeutique stable et est capable de tolérer les aliments ou d'autres médicaments oraux. Pour les patients pédiatriques, la dose orale est d'environ deux à quatre fois la dose IV. Il est recommandé de vérifier les concentrations sériques minimales à l'état d'équilibre après toute modification de la dose et lors du passage de la voie IV à la voie orale afin de garantir les concentrations thérapeutiques minimales. Les concentrations sériques minimales doivent ensuite être vérifiées au moins une fois par semaine et la dose doit être ajustée en conséquence pour maintenir un niveau de 5 à 15 ng/ml. Le tacrolimus sera interrompu après la dernière dose au jour 90, ou pourra être poursuivi en cas de GVHD active. Cela devrait être discuté avec le PI. Le tacrolimus peut également être interrompu prématurément si les patients ont une maladie évolutive ou une rechute. Si le tacrolimus est arrêté avant ou après le jour 90 +/- 7 jours, cela doit être discuté avec le PI. Cela doit également être discuté avec le PI.

Acide mycophénolique mofétil (MMF) Le MMF sera administré à une dose de 15 mg/kg PO TID (basée sur le poids corporel réel) avec une dose quotidienne totale maximale ne dépassant pas 3 grammes (1 g PO TID). La prophylaxie MMF sera arrêtée après la dernière dose à J35.

Prophylaxie et traitement des infections Toute prophylaxie et traitement des infections sera administrée et interrompue conformément aux exigences de l'établissement. Ce qui suit ne sont que des recommandations.

i) Au cours de l'évaluation pré-transplantation, les patients seront soumis à un dépistage du virus respiratoire syncytial, des virus grippaux A, B et parainfluenza s'ils sont symptomatiques. Les dosages de ces virus doivent être négatifs pour que les patients symptomatiques soient admis pour une greffe. Une attention particulière doit être accordée à l'instauration d'un traitement par la ribavirine si positif pour l'adénovirus ou l'acide nalidixique si positif pour le virus BK.

ii) L'hygiène buccale sera maintenue conformément aux normes institutionnelles.

iii) La thérapie antimicrobienne prophylactique sera démarrée pendant le régime de préparation, conformément aux directives institutionnelles.

iv) Une thérapie empirique avec des antibiotiques à large spectre sera instituée pour la première fièvre neutropénique (agents spécifiques selon la pratique actuelle).

Soutien aux facteurs de croissance

Les patients recevront du G-CSF (Filgrastim®) 5µg/kg/j SC ou IV à partir du Jour 5 et jusqu'à l'ANC>1000/mm3 x 3jours ou deux mesures consécutives sur une période de trois jours. A utiliser en cas d'infections fongiques ou de neutropénie consécutive (ANC10 000-15 000.

Soutien transfusionnel Les transfusions de plaquettes et de concentrés de globules rouges seront administrées conformément aux recommandations institutionnelles en vigueur.

Traitement anti-ovulatoire Il est recommandé aux femmes menstruées de commencer un traitement anti-ovulatoire, tel que Lupron, avant le début du régime préparatoire. Le traitement administré sera à la discrétion du médecin traitant.

Évaluation post-GMO Les patients seront suivis pendant (i) la période post-GMO initiale (ii) après la sortie chez le médecin traitant conformément à la pratique standard.