Haploidentisk BMT med reduceret intensitet til faste tumorer med høj risiko

Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) kan være forbundet med en klinisk signifikant "graft-versus-tumor" (GVT) effekt, selv mod sygdom, der ikke reagerer på kemoterapi og strålebehandling. Graft-vs.-tumor (GVT) effekter er blevet beskrevet efter allogen HCT for neuroblastom, Ewing sarkom, osteosarkom, rhabdomyosarkom, melanom og hepatoblastom.

Efterforskernes mål er at maksimere en T-celle- og NK-celle-medieret graft versus tumor-effekt i solide tumorpatienter med dårlig prognose ved brug af haploidentiske donorer, T-celle-fyldt knoglemarv og et unikt post-transplantat immunsuppressionsregime indeholdende post-transplantation Cy og forkortet varighed af tacrolimus . Denne terapi vil være bredt anvendelig, fordi næsten alle patienter har en halv-matchet donor til rådighed (forælder eller søskende). Efterforskerne håber at demonstrere sikkerheden og gennemførligheden af ​​denne terapi i forventning om at kombinere denne platform med yderligere post-transplantation tilbagefalds-/progressionsforebyggende terapi såsom en immun checkpoint-hæmmer.

BEHANDLINGSPLAN Indlagt centralt venekateter Anbringelse af et centralt venekateter med dobbelt lumen vil være påkrævet til administration af IV-medicin og transfusion af blodprodukter.

Evaluering før behandling Alle patienter vil kræve dokumentation for en detaljeret anamnese og fysisk undersøgelse og standardevaluering af hjerte-, lunge-, lever- og nyrefunktion. Alle patienter vil gennemgå sygdomsevaluering som specificeret i tabel 1, ved at anvende de modaliteter, som følger retningslinjerne i 6.1.3 (jeg). Præ-BMT-blod vil blive udtaget i henhold til afsnit 5.12 for korrelative laboratorier.

Forberedende regime Fludarabin: administreret som en IV-infusion over 30 minutter på D-7 til D-3. Dosis vil være 30 mg/m2/dosis (justeret for nyrefunktionen).

Melphalan: Anbefales indgivet som en IV-infusion over 30-60 minutter, afhængig af volumen, på D-2. Dosis vil være 100 mg/m2. Andre institutionelle infusionsstandarder er acceptable og vil ikke være en protokolafvigelse.

Total kropsbestråling: 200 cGy AP/PA med 4MV eller 6MV fotoner ved 8 12 cGy/min på ordinationspunktet (gennemsnitlig adskillelse af målinger ved mediastinum, abdomen og hofter) vil blive administreret i en enkelt fraktion på dag -1.

Hviledag: En hviledag, dvs. efter afslutning af den forberedende kur og før knoglemarvsinfusion, er ikke rutinemæssigt planlagt. Op til en hviledag mellem TBI og infusion af knoglemarv kan tilføjes i dette vindue baseret på logistiske overvejelser eller klinisk som indiceret

Knoglemarvstransplantation

Knoglemarv vil blive høstet og infunderet på dag 0. Institutionelle retningslinjer for infusion af knoglemarv (dvs. større eller mindre ABO-inkompatibel knoglemarv osv.) vil blive fulgt. Marv-infusionen vil blive udført af udpegede medlemmer af BMT-teamet. Knoglemarvstransplantatet vil ikke blive manipuleret til at udtømme T-celler. Donoren vil blive høstet med et måludbytte på 4 x 108 nukleerede celler/kg modtager IBW. Det laveste acceptable udbytte er 1,5 x 108 nukleerede celler/kg. CD 34+, CD4+, CD8+ og CD3+ celletallet i marven vil blive kvantificeret ved flowcytometri.

Post-transplantation cyclophosphamid

Cyclophosphamid 50 mg/kg vil blive givet på D+3 efter transplantation (inden for 60-72 timer efter marvinfusion) og på D+4 efter transplantation. Cyclophosphamid vil blive givet som en IV-infusion over 1-2 timer (afhængig af volumen). Dosering af cyclophosphamid er baseret på ideal kropsvægt for forsøgspersoner, hvis ideelle kropsvægt er mindre end eller lig med deres faktiske kropsvægt. Nogle gange kan en forsøgspersons faktiske kropsvægt være mindre end hans/hendes ideelle kropsvægt, i hvilket tilfælde cyclophosphamid vil blive doseret ved hjælp af forsøgspersonens faktiske kropsvægt.

Patienterne vil blive instrueret i at øge væskemængden natten over før administration af cyclophosphamid. Hydrering med normalt saltvand ved 3 cc/kg/time iv vil blive startet 8 timer før cyclophosphamid, derefter vil hastigheden blive reduceret til 2 cc/kg/time i 1 time præ-cyclophosphamid og fortsættes i mindst 8 timer efter cyclophosphamid eller administreres efter institutionelle standarder. Mesna vil blive givet i opdelte doser IV 30 minutter før og 3, 6 og 8 timer efter cyclophosphamid eller administreret efter institutionelle standarder. Mesna dosis vil være baseret på den cyclophosphamid dosis, der gives. Den samlede daglige dosis af mesna er lig med 80 % af den samlede daglige dosis af cyclophosphamid.

Patienterne vil blive instrueret i at øge væskemængden natten over før administration af cyclophosphamid. Hydrering vil blive administreret efter institutionelle standarder. Protokolanbefaling af normalt saltvand ved 3 cc/kg/time iv vil blive startet 8 timer før cyclophosphamid, derefter vil hastigheden blive reduceret til 2 cc/kg/time i 1 time præ-cyclophosphamid og fortsættes i mindst 8 timer efter cyclophosphamid. Mesna vil blive administreret i henhold til institutionelle standarder. Mesna dosis vil være baseret på den cyclophosphamid dosis, der gives. Den samlede daglige dosis af mesna er lig med 80 % af den samlede daglige dosis af cyclophosphamid.

Det er afgørende, at der ikke gives immunsuppressive midler før 24 timer efter afslutningen af ​​post-transplantationen Cy. Dette inkluderer steroider som antiemetika.

GVHD profylakse

Tacrolimus På dag +5 vil patienter påbegynde profylakse med Tacrolimus (PO eller IV i henhold til institutionelle standarder for at starte denne profylakse). Tacrolimus begynder på dag 5, mindst 24 timer efter afslutning af posttransplantation Cy. Startdosis for tacrolimus vil blive givet efter institutionelle standarder til voksne eller pædiatriske patienter. Den anbefalede, men ikke påkrævede, startdosis af tacrolimus er 0,015 mg/kg IBW/dosis IV over 4 timer hver 12. time. , eller pr. institutionel standard. Trough-niveauer af tacrolimus i serum bør måles omkring D+7, og dosis bør justeres baseret på dette niveau for at opretholde et niveau på 5-15 ng/ml. Tacrolimus bør omdannes til oral dosering, når patienten har et stabilt, terapeutisk niveau og er i stand til at tolerere mad eller anden oral medicin. For pædiatriske patienter er den orale dosering cirka to til fire gange IV-doseringen. Det anbefales, at serum-dalniveauer kontrolleres ved steady state efter enhver dosisændring og ved skift fra IV til oral for at sikre terapeutiske bundkoncentrationer. Lavkoncentrationer i serum bør derefter kontrolleres mindst ugentligt, og dosis justeres i overensstemmelse hermed for at opretholde et niveau på 5-15 ng/ml. Tacrolimus seponeres efter den sidste dosis på dag 90 eller kan fortsættes, hvis aktiv GVHD er til stede. Dette bør drøftes med PI. Tacrolimus kan også seponeres tidligt, hvis patienter har progressiv sygdom eller tilbagefald. Hvis tacrolimus stoppes tidligere eller senere end dag 90 +/- 7 dage, bør dette drøftes med PI. Dette bør også drøftes med PI.

Mycophenolsyremofetil (MMF) MMF vil blive givet i en dosis på 15 mg/kg PO TID (baseret på faktisk kropsvægt) med den maksimale totale daglige dosis, der ikke må overstige 3 gram (1 g PO TID). MMF-profylakse vil blive afbrudt efter sidste dosis på D35.

Infektionsprofylakse og terapi Al infektionsprofylakse og terapi vil blive administreret og afbrudt i henhold til institutionelle krav. Følgende er kun anbefalinger.

i) Under evaluering før transplantation vil patienter blive screenet for respiratorisk syncytialvirus, influenza A, B og parainfluenzavirus, hvis de er symptomatiske. Assays af disse vira skal være negative for at symptomatiske patienter kan blive indlagt til transplantation. Det bør overvejes kraftigt at starte ribavirinbehandling, hvis det er positivt for adenovirus eller nalidixinsyre, hvis det er positivt for BK-virus.

ii) Mundhygiejne vil blive opretholdt i overensstemmelse med institutionelle standarder.

iii) Profylaktisk antimikrobiel behandling vil blive påbegyndt under det forberedende regime i henhold til institutionelle retningslinjer.

iv) Empirisk terapi med bredspektrede antibiotika vil blive indledt for den første neutropeniske feber (specifikke midler i henhold til gældende praksis).

Støtte til vækstfaktor

Patienterne vil modtage G-CSF (Filgrastim®) 5 µg/kg/d SC eller IV begyndende på dag 5 og fortsætter indtil ANC>1000/mm3 x 3 dage eller to på hinanden følgende målinger over en periode på tre dage. Til brug i tilfælde af svampeinfektioner eller efterfølgende neutropeni (ANC10.000-15.000.

Transfusionsstøtte Blodplade- og pakkede røde blodlegemer vil blive givet i henhold til gældende institutionelle anbefalinger.

Anti-ægløsningsbehandling Menstruerende kvinder anbefales at startes med et anti-ægløsningsmiddel, såsom Lupron, før påbegyndelse af den forberedende kur. Den administrerede behandling vil være efter den behandlende læges skøn.

Post-BMT-evaluering Patienterne vil blive fulgt i (i) den indledende post-BMT-periode (ii) efter udskrivelse til den henvisende læge i henhold til standardpraksis.