TMO haploidéntico de intensidad reducida para tumores sólidos de alto riesgo

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) puede estar asociado con un efecto clínicamente significativo de "injerto contra tumor" (GVT, por sus siglas en inglés), incluso contra enfermedades que no responden a la quimioterapia y la radioterapia. Injerto contra tumor (GVT) se han descrito efectos después de TCH alogénico para neuroblastoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, melanoma y hepatoblastoma.

El objetivo de los investigadores es maximizar el efecto de injerto contra tumor mediado por células T y células NK en pacientes con tumores sólidos de mal pronóstico utilizando donantes haploidénticos, médula ósea repleta de células T y un régimen único de inmunosupresión posterior al trasplante que contiene Cy postrasplante y tacrolimus de duración más corta. . Esta terapia será ampliamente aplicable porque casi todos los pacientes tienen disponible un donante medio compatible (padre o hermano). Los investigadores esperan demostrar la seguridad y la viabilidad de esta terapia antes de combinar esta plataforma con una terapia adicional de prevención de la recaída/progresión posterior al trasplante, como un inhibidor del punto de control inmunitario.

PLAN DE TRATAMIENTO Catéter venoso central permanente Se requerirá la colocación de un catéter venoso central de doble lumen para la administración de medicamentos intravenosos y la transfusión de productos sanguíneos.

Evaluación previa al tratamiento Todos los pacientes requerirán la documentación de un historial detallado y un examen físico y una evaluación estándar de la función cardíaca, pulmonar, hepática y renal. Todos los pacientes se someterán a una evaluación de la enfermedad como se especifica en la Tabla 1, utilizando cualquiera de las modalidades siguiendo las pautas de 6.1.3. (i). Se extraerá sangre antes del BMT según la sección 5.12 para laboratorios correlativos.

Régimen preparatorio Fludarabina: administrado como una infusión IV durante 30 minutos en D-7 a D-3. La dosis será de 30 mg/m2/dosis (ajustada por función renal).

Melfalán: Recomendado para ser administrado como una infusión IV durante 30-60 minutos, dependiendo del volumen, en D-2. La dosis será de 100mg/m2. Otros estándares de infusión institucionales son aceptables y no serán una desviación del protocolo.

Irradiación corporal total: 200 cGy AP/PA con fotones de 4MV o 6MV a 8 12 cGy/min en el punto de prescripción (separación promedio de mediciones en mediastino, abdomen y caderas) se administrará en una sola fracción el día -1.

Día de descanso: No se programa rutinariamente un día de descanso, es decir, después de completar el régimen preparatorio y antes de la infusión de médula ósea. Se puede agregar hasta un día de descanso entre la TBI y la infusión de médula ósea en esta ventana en función de consideraciones logísticas o clínicamente según se indique.

Trasplante de médula ósea

La médula ósea se extraerá y se infundirá el día 0. Las pautas institucionales para la infusión de médula ósea (es decir, médula ósea incompatible ABO mayor o menor, etc.). La infusión de médula la realizarán miembros designados del equipo de BMT. El injerto de médula ósea no se manipulará para agotar las células T. El donante se recolectará con un rendimiento objetivo de 4 x 108 células nucleadas/kg de PCI del receptor. El rendimiento mínimo aceptable es de 1,5 x 108 células nucleadas/kg. El recuento de células CD 34+, CD4+, CD8+ y CD3+ en la médula se cuantificará mediante citometría de flujo.

Ciclofosfamida postrasplante

Se administrará ciclofosfamida 50 mg/kg el D+3 después del trasplante (dentro de las 60-72 horas de la infusión de médula) y el D+4 después del trasplante. La ciclofosfamida se administrará como una infusión intravenosa durante 1 a 2 horas (según el volumen). La dosificación de ciclofosfamida se basa en el peso corporal ideal para sujetos cuyo peso corporal ideal es inferior o igual a su peso corporal real. En ocasiones, el peso corporal real de un sujeto puede ser inferior a su peso corporal ideal, en cuyo caso la ciclofosfamida se dosificará utilizando el peso corporal real del sujeto.

Se indicará a los pacientes que aumenten los líquidos durante la noche antes de la administración de ciclofosfamida. La hidratación con solución salina normal a 3 cc/kg/h iv se iniciará 8 h antes de la ciclofosfamida, luego la velocidad se reducirá a 2 cc/kg/h durante 1 h antes de la ciclofosfamida y se continuará durante al menos 8 h después de la ciclofosfamida. o administrado según los estándares institucionales. Mesna se administrará en dosis divididas IV 30 min antes y a las 3, 6 y 8 horas después de la ciclofosfamida o según los estándares institucionales. La dosis de Mesna se basará en la dosis de ciclofosfamida que se administre. La dosis diaria total de mesna es igual al 80% de la dosis diaria total de ciclofosfamida.

Se indicará a los pacientes que aumenten los líquidos durante la noche antes de la administración de ciclofosfamida. La hidratación se administrará según los estándares institucionales. La recomendación del protocolo de solución salina normal a 3 cc/kg/h iv se iniciará 8 h antes de la ciclofosfamida, luego la velocidad se reducirá a 2 cc/kg/h durante 1 h antes de la ciclofosfamida y se continuará durante al menos 8 h después de la ciclofosfamida. ciclofosfamida. Mesna se administrará según los estándares institucionales. La dosis de Mesna se basará en la dosis de ciclofosfamida que se administre. La dosis diaria total de mesna es igual al 80% de la dosis diaria total de ciclofosfamida.

Es crucial que no se administren agentes inmunosupresores hasta 24 horas después de completar el Cy postrasplante. Esto incluye esteroides como antieméticos.

profilaxis de la EICH

Tacrolimus El día +5, los pacientes comenzarán la profilaxis con Tacrolimus (PO o IV según los estándares institucionales para iniciar esta profilaxis). Tacrolimus comienza el Día 5, al menos 24 horas después de completar el Cy. La dosis inicial de tacrolimus se administrará según los estándares institucionales para pacientes adultos o pediátricos. La dosis inicial recomendada, pero no requerida, de tacrolimus es de 0,015 mg/kg IBW/dosis IV durante 4 horas cada 12 horas. , o por estándar institucional. Los niveles mínimos séricos de tacrolimus deben medirse alrededor de D+7 y la dosis debe ajustarse en función de este nivel para mantener un nivel de 5-15 ng/ml. El tacrolimus debe cambiarse a dosificación oral cuando el paciente tiene un nivel terapéutico estable y es capaz de tolerar alimentos u otros medicamentos orales. Para pacientes pediátricos, la dosis oral es aproximadamente de dos a cuatro veces la dosis IV. Se recomienda comprobar los niveles mínimos séricos en estado estacionario después de cualquier modificación de la dosis y al cambiar de IV a oral para garantizar concentraciones mínimas terapéuticas. Las concentraciones séricas mínimas deben comprobarse como mínimo semanalmente a partir de entonces y la dosis debe ajustarse en consecuencia para mantener un nivel de 5-15 ng/ml. El tacrolimus se suspenderá después de la última dosis el día 90, o se puede continuar si hay EICH activa. Esto debe ser discutido con el PI. El tacrolimus también se puede suspender de manera temprana si los pacientes tienen una enfermedad progresiva o una recaída. Si se interrumpe el tacrolimus antes o después del día 90 +/- 7 días, esto debe discutirse con el IP. Esto también debe discutirse con el IP.

Ácido micofenólico mofetilo (MMF) El MMF se administrará en una dosis de 15 mg/kg PO TID (basado en el peso corporal real) con una dosis diaria total máxima que no exceda los 3 gramos (1 g PO TID). La profilaxis con MMF se suspenderá después de la última dosis el día 35.

Profilaxis y terapia de infecciones Toda la profilaxis y terapia de infecciones se administrará y suspenderá según los requisitos institucionales. Las siguientes son solo recomendaciones.

i) Durante la evaluación previa al trasplante, los pacientes serán examinados para virus respiratorio sincitial, influenza A, B y parainfluenza si presentan síntomas. Los análisis de estos virus deben ser negativos para que los pacientes sintomáticos sean admitidos para trasplante. Se debe considerar seriamente la institución de la terapia con ribavirina si es positivo para adenovirus o ácido nalidíxico si es positivo para el virus BK.

ii) Se mantendrá la higiene bucal de acuerdo a las normas institucionales.

iii) La terapia antimicrobiana profiláctica se iniciará durante el régimen preparatorio, según las pautas institucionales.

iv) Se instaurará terapia empírica con antibióticos de amplio espectro para la primera fiebre neutropénica (agentes específicos según práctica actual).

Soporte de factor de crecimiento

Los pacientes recibirán G-CSF (Filgrastim®) 5 µg/kg/d SC o IV a partir del día 5 y continuando hasta el ANC>1000/mm3 x 3 días o dos mediciones consecutivas durante un período de tres días. Para uso en caso de infecciones fúngicas o neutropenia posterior (ANC10.000-15.000.

Apoyo transfusional Se administrarán transfusiones de plaquetas y concentrados de glóbulos rojos según las recomendaciones institucionales vigentes.

Tratamiento antiovulatorio Se recomienda que las mujeres que menstrúan comiencen con un agente antiovulatorio, como Lupron, antes de iniciar el régimen preparatorio. El tratamiento administrado quedará a criterio del médico tratante.

Evaluación posterior al TMO Los pacientes serán seguidos durante (i) el período inicial posterior al TMO (ii) después del alta al médico remitente según la práctica habitual.