Haploidentická BMT se sníženou intenzitou pro vysoce rizikové pevné nádory

Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) může být spojena s klinicky významným efektem „graft-versus-tumor“ (GVT), a to i proti onemocnění, které nereaguje na chemoterapii a radiační terapii. Nádor štěpu vs (GVT) účinky byly popsány po alogenní HCT pro neuroblastom, Ewingův sarkom, osteosarkom, rhabdomyosarkom, melanom a hepatoblastom.

Cílem výzkumníků je maximalizovat účinek štěpu proti nádoru zprostředkovaný T buňkami a NK buňkami u pacientů se solidním nádorem se špatnou prognózou pomocí haploidentických dárců, T lymfocytů doplněné kostní dřeně a jedinečného potransplantačního imunosupresivního režimu obsahujícího posttransplantační Cy a zkrácenou dobu trvání takrolimu. . Tato terapie bude široce použitelná, protože téměř všichni pacienti mají k dispozici polovičního dárce (rodič nebo sourozenec). Vyšetřovatelé doufají, že prokážou bezpečnost a proveditelnost této terapie v očekávání kombinace této platformy s další terapií prevence relapsu/progrese po transplantaci, jako je inhibitor imunitního kontrolního bodu.

LÉČEBNÝ PLÁN Zavedený centrální žilní katétr Pro podávání IV léků a transfuze krevních produktů bude nutné zavedení centrálního žilního katétru s dvojitým lumenem.

Vyhodnocení před léčbou Všichni pacienti budou vyžadovat dokumentaci podrobné anamnézy a fyzikálního vyšetření a standardní vyhodnocení funkce srdce, plic, jater a ledvin. Všichni pacienti podstoupí vyhodnocení onemocnění, jak je uvedeno v tabulce 1, za použití jakékoli modality podle pokynů v 6.1.3. (i). Krev před BMT bude odebrána podle sekce 5.12 pro korelační laboratoře.

Preparativní režim Fludarabin: podává se jako IV infuze po dobu 30 minut v D-7 až D-3. Dávka bude 30 mg/m2/dávka (upravená podle funkce ledvin).

Melfalan: Doporučuje se podávat jako IV infuze po dobu 30-60 minut, v závislosti na objemu, na D-2. Dávka bude 100 mg/m2. Jiné institucionální infuzní standardy jsou přijatelné a nebudou odchylkou od protokolu.

Celkové ozáření těla: 200 cGy AP/PA s 4MV nebo 6MV fotony při 8 12 cGy/min v místě předpisu (průměrné oddělení měření v mediastinu, břiše a kyčlích) bude podáváno v jediné frakci v den -1.

Den odpočinku: Den odpočinku, tj. po dokončení přípravného režimu a před infuzí kostní dřeně, není rutinně plánován. V tomto okně lze přidat až jeden den odpočinku mezi TBI a infuzí kostní dřeně na základě logistických úvah nebo klinicky, jak je uvedeno

Transplantace kostní dřeně

Kostní dřeň bude odebrána a podána infuzí v den 0. Institucionální směrnice pro infuzi kostní dřeně (t.j. větší nebo menší ABO inkompatibilní kostní dřeň atd.). Infuzi dřeně budou provádět určení členové týmu BMT. Štěp kostní dřeně nebude manipulován za účelem vyčerpání T buněk. Dárce bude odebrán s cílovým výtěžkem 4 x 108 jaderných buněk/kg IBW příjemce. Nejnižší přijatelný výtěžek je 1,5 x 108 buněk s jádry/kg. Počet buněk CD 34+, CD4+, CD8+ a CD3+ ve dřeni bude kvantifikován průtokovou cytometrií.

Potransplantační cyklofosfamid

Cyklofosfamid 50 mg/kg bude podán D+3 po transplantaci (během 60-72 hodin po infuzi kostní dřeně) a D+4 po transplantaci. Cyklofosfamid bude podáván jako IV infuze po dobu 1-2 hodin (v závislosti na objemu). Dávkování cyklofosfamidu je založeno na ideální tělesné hmotnosti pro subjekty, jejichž ideální tělesná hmotnost je nižší nebo rovna jejich skutečné tělesné hmotnosti. Příležitostně může být skutečná tělesná hmotnost subjektu nižší než jeho/její ideální tělesná hmotnost, v takovém případě bude cyklofosfamid dávkován s použitím skutečné tělesné hmotnosti subjektu.

Pacienti budou poučeni, aby před podáním cyklofosfamidu zvýšili tekutiny přes noc. Hydratace normálním fyziologickým roztokem při 3 cc/kg/h iv se zahájí 8 h před cyklofosfamidem, pak se rychlost sníží na 2 cc/kg/h po dobu 1 h před cyklofosfamidem a pokračuje se alespoň 8 h po cyklofosfamide. nebo spravovány podle institucionálních standardů. Mesna bude podávána v rozdělených dávkách IV 30 minut před a 3, 6 a 8 hodin po cyklofosfamidu nebo podávána podle ústavních standardů. Dávka Mesna bude založena na podávané dávce cyklofosfamidu. Celková denní dávka mesny se rovná 80 % celkové denní dávky cyklofosfamidu.

Pacienti budou poučeni, aby před podáním cyklofosfamidu zvýšili tekutiny přes noc. Hydratace bude podávána podle institucionálních standardů. Doporučení protokolu normálního fyziologického roztoku v dávce 3 cc/kg/h iv se zahájí 8 h před cyklofosfamidem, poté se rychlost sníží na 2 cc/kg/h po dobu 1 h před cyklofosfamidem a pokračuje se alespoň 8 h po cyklofosfamid. Mesna bude spravována podle institucionálních standardů. Dávka Mesna bude založena na podávané dávce cyklofosfamidu. Celková denní dávka mesny se rovná 80 % celkové denní dávky cyklofosfamidu.

Je zásadní, aby nebyla podávána žádná imunosupresiva do 24 hodin po dokončení potransplantačního Cy. To zahrnuje steroidy jako antiemetika.

Profylaxe GVHD

Takrolimus V den +5 zahájí pacienti profylaxi takrolimem (PO nebo IV podle institucionálních standardů pro zahájení této profylaxe). Takrolimus začíná 5. den, nejméně 24 hodin po dokončení potransplantačního Cy. Počáteční dávka takrolimu bude podávána podle institucionálních standardů pro dospělé nebo dětské pacienty. Doporučená, ale nepožadovaná, Počáteční dávka takrolimu je 0,015 mg/kg tělesné hmotnosti/dávka IV po dobu 4 hodin každých 12 hodin. nebo podle institucionálního standardu. Minimální hladiny takrolimu v séru by měly být měřeny kolem D+7 a dávka by měla být upravena na základě této hladiny, aby se udržela hladina 5-15 ng/ml. Takrolimus by měl být převeden na perorální dávkování, když má pacient stabilní terapeutickou hladinu a je schopen tolerovat jídlo nebo jiné perorální léky. U pediatrických pacientů je perorální dávkování přibližně dvojnásobkem až čtyřnásobkem intravenózního dávkování. Doporučuje se kontrolovat minimální sérové ​​hladiny v ustáleném stavu po jakékoli úpravě dávky a při přechodu z IV na perorální, aby byly zajištěny terapeutické minimální koncentrace. Minimální sérové ​​koncentrace by poté měly být kontrolovány minimálně jednou týdně a dávka by měla být odpovídajícím způsobem upravena tak, aby se udržela hladina 5-15 ng/ml. Takrolimus bude vysazen po poslední dávce 90. den nebo může pokračovat, pokud je přítomna aktivní GVHD. To by mělo být projednáno s PI. Takrolimus může být také brzy vysazen, pokud má pacient progresivní onemocnění nebo relaps. Pokud je takrolimus vysazen dříve nebo později než 90. den +/- 7 dní, mělo by to být projednáno s PI. Mělo by se to také projednat s PI.

Mykofenolová kyselina mofetil (MMF) MMF bude podáván v dávce 15 mg/kg PO TID (na základě skutečné tělesné hmotnosti), přičemž maximální celková denní dávka nepřesáhne 3 gramy (1 g PO TID). Profylaxe MMF bude ukončena po poslední dávce v D35.

Profylaxe a terapie infekce Veškerá profylaxe a terapie infekce bude podávána a přerušena podle požadavků instituce. Následující jsou pouze doporučení.

i) Během předtransplantačního hodnocení budou pacienti vyšetřeni na respirační syncyciální virus, chřipkové viry A, B a parainfluenzy, pokud jsou symptomatické. U symptomatických pacientů, kteří mají být přijati k transplantaci, musí být testy na tyto viry negativní. Je třeba důkladně zvážit zahájení léčby ribavirinem, pokud je pozitivní na adenovirus nebo kyselinu nalidixovou, pokud je pozitivní na virus BK.

ii) Ústní hygiena bude udržována podle institucionálních standardů.

iii) Profylaktická antimikrobiální léčba bude zahájena během přípravného režimu podle institucionálních směrnic.

iv) U první neutropenické horečky bude zavedena empirická terapie širokospektrými antibiotiky (specifická činidla podle současné praxe).

Podpora růstového faktoru

Pacienti budou dostávat G-CSF (Filgrastim®) 5 µg/kg/d SC nebo IV počínaje 5. dnem a pokračovat až do ANC>1000/mm3 x 3 dny nebo dvě po sobě jdoucí měření během třídenního období. Pro použití v případě plísňových infekcí nebo následné neutropenie (ANC 10 000-15 000.

Transfuzní podpora Transfuze krevních destiček a erytrocytů budou podávány podle aktuálních doporučení instituce.

Antiovulační léčba Menstruujícím ženám se doporučuje zahájit léčbu antiovulačním přípravkem, jako je Lupron, před zahájením přípravného režimu. Podaná léčba bude na uvážení ošetřujícího lékaře.

Hodnocení po BMT Pacienti budou sledováni během (i) počátečního období po BMT (ii) po propuštění k odesílajícímu lékaři podle standardní praxe.