新たに診断された乳癌における IST ネオアジュバント アブラキサン (Neonab)

乳がんの予後と生存率は、疾患の程度、患者の全身状態、およびエストロゲン受容体 (ER)、プロゲステロン受容体 (PR)、ヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) の状態を含む腫瘍の種類によって異なります。 ）。 ER および PR の発現は、一般に HER2 の過剰発現よりも予後が良好であることを示し、トリプルネガティブ乳がんは、一般に、高い成長率を伴うより攻撃的ながんを示します [1]。

局所進行乳癌患者には、一次全身療法としても知られる術前またはネオアジュバント療法とそれに続く手術および補助放射線療法が推奨される[2]。 一次全身療法を使用した研究では、乳房単独での有用な臨床反応率と病理学的完全反応（pCR）率、および腋窩での病理学的完全反応率が実証されています。 奏効率はかなり異なりますが、細胞傷害性化学療法に対する奏効率は、ER 陰性腫瘍で一様に高くなっています。 タキサンを追加すると、病理学的完全奏効率が約 10 % 向上します [4]。 手術可能な乳がんの場合、乳房切除術を必要とするが乳房温存手術を希望する患者に対する補助全身療法の代替として、一次全身療法を考慮することができます。 技術的に乳腺腫瘤摘出術を受けることができる大きな腫瘍を有する患者では、一次全身療法により、手術の範囲を縮小でき、より良い美容結果が得られる可能性があります。 一次全身療法は、手術に対する医学的禁忌がある患者、または手術の遅延が必要な患者にも推奨される場合があります。

ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルは、アルブミン媒介経内皮輸送系を介して、より高い細胞内腫瘍パクリタキセル濃度を達成することが報告されている[5]。 転移性乳がんの治療において、パクリタキセルまたはドセタキセルと比較した場合、より優れた忍容性と有効性が実証されています [6、7]。 Nab パクリタキセルは、乳癌患者のアジュバント治療 [8, 9] およびネオアジュバント設定 [10.] で評価されています。 術前の設定は、治療に反応して発生する可能性のある初期の分子変化を研究する機会を提供します。 ホルモン受容体、ヒト上皮成長因子受容体 (HER2)、Ki67 [11, 12]、および遺伝子経路 [13] を含む化学療法前と化学療法後のバイオマーカーの変化は、組織を分析に利用できるネオアジュバント研究で可能な調査の領域です。化学療法治療の前後。 MRI での腫瘍サイズの縮小の特定のパターンは、マンモグラムや U/S では明らかではない残存腫瘍の検出、および腫瘍体積の正確な評価において、奏効の予測に役立ちます [14.] 反応の機能的イメージングバイオマーカーは、治療反応の評価にも潜在的に有用です [15.] 最近の研究では、トラスツズマブの有無にかかわらず、nab パクリタキセルとシクロホスファミドの組み合わせによる 4 サイクルのアジュバント療法が実行可能であり、初期段階の乳癌患者で十分に許容されることが報告されています。 別の小規模な研究では、5-フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド (FEC) に続いて、nab パクリタキセルの実現可能性が示されました [16.] アントラサイクリンを含むレジメンに続いて従来のパクリタキセルを使用するレジメンは、早期乳癌に対して最も一般的に処方される補助化学療法レジメンの 1 つです。 シクロホスファミドは、ドキソルビシンまたはそのエピマーであるエピルビシンと組み合わせて投与されます。 エピルビシンは、ドキソルビシンと同様の有効性結果を達成しますが、心毒性はより少なくなります [17 19]。

ケアの基準はさまざまですが、2011 年の補助化学療法は一般に、トリプル ネガティブ乳がん (TNBC) および HER 増幅腫瘍の女性に推奨されます。 HER2 増幅を伴わないホルモン受容体陽性腫瘍の女性では、化学療法は、腫瘍が大きいか、リンパ節転移が広範囲に及んでいる、および/または生物学的リスクが高い場合に限定されます。 後者には、若年、リンパ管腔浸潤の存在、高い増殖指数 (Ki67 発現)、低い ER/PR 発現、高いオンコタイプ Dx スコア、管腔 B 腫瘍が含まれます [20]。 このように、認識されたリスク、患者要因、特に併存疾患と患者の好み、および反応の予測を示す腫瘍の特徴に基づいて治療を調整する傾向が進化しています。

乳がんでは、核抗原Ki67を染色する細胞の割合の免疫組織化学的評価が、腫瘍サンプル間の増殖を比較するために広く使用される方法になっています[21]。 潜在的な用途には、予後、化学療法または内分泌療法に対する相対的な反応性または抵抗性の予測、標準療法を受けている患者の残存リスクの推定、およびネオアジュバント療法の前、最中、後に採取されたサンプルにおける治療効果の動的バイオマーカーとしての使用が含まれます[21、22]。 . Ki67 ラベリング インデックスは、2011 年の St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer[20] によって、腫瘍のサブタイプを特定する手段の 1 つとして組み込まれています。 遺伝子発現アレイの分析により、乳癌のいくつかの根本的に異なるサブタイプが認識されるようになりました[23]。 遺伝子発現プロファイルを使用して、管腔 A 腫瘍と管腔 B 腫瘍を区別できます。 どちらのサブタイプも ER 陽性である可能性がありますが、ルミナール A 腫瘍は細胞傷害性化学療法の恩恵を受ける可能性は低いです。 遺伝子発現アレイ情報を取得することは常に実行可能であるとは限らないため、簡略化された分類は、Cheang らによって提案されたものに厳密に従っており、Ki67 標識インデックスのカットポイントは

Oncotype Recurrence Score は、検証済みの 21 遺伝子アッセイであり、現在、市販のリファレンス ラボ テストとして提供されています (Oncotype DX、Genomic Health Inc. Redwood City, CA)。 21 遺伝子パネルには、腫瘍細胞の増殖とホルモン反応に関与する遺伝子が含まれており、これらの特徴は一般的に化学療法反応に関連すると報告されています。 オンコタイプ DX は、リンパ節転移陰性でエストロゲン受容体陽性の乳がんの女性における乳がん再発の可能性を定量化するだけでなく、化学療法の効果の大きさも予測します [21、26]。 化学療法による利益の可能性は低いと報告されている(再発スコア30)。 [26] Oncotype DX の主な有用性は、ホルモン陽性腫瘍における細胞傷害性化学療法の役割に関する決定を導くための強力なツールとなる補助療法の設定にあります。 このネオアジュバント研究では、オンコタイプDXを使用して、Ki67が高い（> 15）がER発現が低い腫瘍患者、およびKi67が低い可能性のある他のグループ（

目標は、個々の患者の応答を忠実に予測および監視するとともに、治療の最良の組み合わせ、順序、および期間を使用することです。 病理学的反応率を高め、最終的には生存率を高め、リスクと有害事象を減らすというさらなる目標を達成するために、治療レジメンを最適化するには、さらなる研究が必要です。

この研究では、個々の患者と腫瘍の特性に基づいて NAB パクリタキセルと EC の選択を含む治療を選択するために、調整されたアプローチを使用します。

乳がん幹細胞

現在、私たちが癌を治すことができないのは、自己維持の貯蔵庫を構成する癌内の細胞のサブセットの存在が主な原因であることが広く受け入れられています[25]。 現在の放射線および細胞傷害性化学療法は、腫瘍の大部分を形成する増殖細胞をより効果的に破壊しますが、癌幹細胞 (CSC) に対してはほとんど効果がありません [26、27]。 乳がんは、特定の細胞表面マーカータンパク質CD44および上皮細胞接着分子（EpCAM）を介してCSCが同定された最初の固形悪性腫瘍でした[28]。 EpCAM と CD44v6 は、このプロジェクトの主要な研究の証明のための最も利用可能な、臨床的に関連する乳癌幹細胞マーカーの 1 つです [30] 。

アプタマー

アプタマーは、特定の 3D 構造に折り畳まれ、高い親和性と特異性で標的分子に結合する短い一本鎖 RNA または DNA です [31]。 抗体とは異なり、アプタマーは幅広い温度および保管条件にわたって構造的に安定しています。 それらは一般に非免疫原性、非毒性であり、モノクローナル抗体よりも 20 から 25 倍小さいです。 したがって、アプタマーは組織への浸透にいくつかの利点を提供し、循環時間が短くなり、体のクリアランスが速くなり、イメージング中のバックグラウンド ノイズが低くなり、放射線量が低くなります。 さらに、アプタマーは、迅速に、比較的安価に、高い均一性で生成できます [32、33]。

HDACi

ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) は、遺伝子調節において重要な役割を果たします。 HDAC の阻害剤 (HDACi) は、ヒストン (ハイパー) アセチル化を誘導し、異常な遺伝子抑制に対抗する新しい抗がん剤です [34]。 HDACi は、非ヒストンタンパク質のアセチル化も引き起こします。これは、腫瘍形成に関連するシグナル伝達ネットワークを変化させる可能性があり、これらの薬剤は (プロト) 癌タンパク質の分解を促進する可能性もあります。 成体幹細胞は静止状態で維持されますが、ストレスに応答して静止状態から抜け出し、急速に拡大および分化することができます。 がん幹細胞 (CSC) の休止状態は、がん治療との関連性が非常に高いです。これは、休止状態の CSC が従来の治療法と標的療法の両方に耐性があることが多いためです。 p53 遺伝子は、幹細胞の静止を調節する上で重要な役割を果たします [35]。 CSC は、DNA 修復能力とヒストン H3 脱アセチル化の増加を通じて、化学療法と放射線耐性を促進します [35]。 最近、潜伏細胞または静止細胞を活性化状態に移行させ、他の治療法に対して感作させる HDACi の役割が、HIV と癌の両方で研究の焦点になっています。 HDAC 阻害剤は、多くの血液悪性腫瘍および固形悪性腫瘍で研究されていますが、乳がん、特に CSC に焦点を当てた研究はほとんどありません [36、37]。 乳房腫瘍における休止状態の CSC に関する HDACi の研究と、その放射線および化学療法への反応は、このクラスの薬剤を使用した新しい治療パラダイムの開発に大きな関心を寄せるでしょう。

NAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ 1 および NQO1*2 遺伝子型 (P187S)

ニコチンアミド アデニン ジヌクレオチド (NAD+) は、すべての細胞に見られる補酵素です。 代謝では、NAD+ は還元酸化 (レドックス) 反応に関与し、ある反応から別の反応に電子を運びます。 補酵素は、酸化剤でありNADHを形成するNAD +として見出されます。 これは、還元剤として使用できます。 電子移動反応は、NAD+ の主な機能です。 ただし、他の細胞プロセスでも使用されます。最も注目すべきものは、翻訳後修飾でタンパク質に化学基を追加または削除する酵素の基質です。 酸化ストレス関連遺伝子の遺伝的変異が原発性乳がんの化学療法に対する耐性を予測し、生殖細胞多型が乳がん患者の化学療法感受性に影響を与える可能性があるという証拠があります[38]。

スーパーオキシドジスムターゼおよび NAD (P) H キノン酸化還元酵素の状態は、乳癌の予後を左右する重要性があります [39]。 NQO1 酵素は、酸化ストレスと発がんを防ぎ、p53 腫瘍抑制因子を安定化させます [40、41]。 NQO1 欠損マウスは、p53 の誘導とアポトーシスの減少を示します。 NQO1*2 はミスセンスバリアント (NP_000894:p.187P4S) これは、人口の 4 ～ 20% でホモ接合体です [42]。 ホモ接合型 NQO1*2 遺伝子型を持つ細胞には測定可能な NQO1 活性がなく、これはユビキチン プロテアソーム経路を介して急速な代謝回転を受ける N​​QO1 P187S タンパク質のレベルが非常に低いことを反映しています [43]。 エピルビシンへの応答は、NQO1 の p53linked と p53independent ロールの両方を反映して、in vitro で NQO1*2 ホモ接合性乳癌細胞で損なわれます。 NQO1欠損乳房腫瘍における潜在的なアントラサイクリン応答の欠陥は、活性酸素種の上昇によって促進されるゲノム不安定性の増加をもたらす可能性があり、NQO1遺伝子型が乳がんの予後および予測マーカーであることを示唆しています。 NQO1を強力に無効にするホモ接合型の一般的なミスセンスバリアント (NQO1*2、rs1800566(T)、NM_000903.2:c.558C4T) は、乳がんの女性の2つの独立したシリーズの生存率の低さを予測することが示されており、その効果はアントラサイクリン投与後に特に顕著ですエピルビシンによる補助化学療法に基づく[44]。 この研究の一環として、すべての患者の NQO1*2 遺伝子型の状態が評価されます。 この設定では、NQO1*2 遺伝子型ステータスと応答率の間の相関関係を調べることができます。 この研究では、研究集団における調整された一次全身療法の実現可能性と安全性を評価します。