IST Neoadjuvans Abraxane i nydiagnosticeret brystkræft (Neonab)

Prognosen og overlevelsesraten for brystkræft varierer afhængigt af sygdommens omfang, patienternes præstationsstatus og tumortypen, herunder status for østrogenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) og human epidermal vækstfaktor-receptor 2 (HER2) ). Ekspression af ER og PR indikerer generelt bedre prognose end overekspression af HER2 og tredobbelt negativ brystkræft indikerer generelt mere aggressive kræftformer med høj vækstrate [1].

Præoperativ eller neoadjuverende terapi, som også er kendt som primær systemisk terapi efterfulgt af kirurgi og adjuverende strålebehandling anbefales til patienter med lokalt fremskreden brystkræft [2]. Undersøgelser, der anvender primær systemisk terapi, har vist nyttige rater for klinisk respons og patologisk fuldstændig respons (pCR) i brystet alene og patologisk fuldstændig responsrate i aksillære noter. Responsraterne varierer betydeligt, men responsraterne på cytotoksisk kemoterapi har været ensartet højere i ER-negative tumorer. Der er yderligere forbedringer i de patologiske fuldstændige responsrater på omkring 10 % ved tilsætning af en taxan [4]. For operabel brystkræft kan primær systemisk terapi overvejes som et alternativ til adjuverende systemisk terapi for patienter, der har behov for en mastektomi, men som ønsker brystkonserveringskirurgi. Hos patienter med store tumorer, som teknisk set kan have en lumpektomi, kan primær systemisk terapi tillade mindre omfattende operationer og kan resultere i et bedre kosmetisk resultat. Primær systemisk terapi kan også være tilrådelig hos patienter, som har medicinske kontraindikationer til operation, eller hvor forsinket operation er påkrævet.

Nanopartikelalbuminbundet paclitaxel rapporteres at opnå en højere intracellulær tumorpaclitaxelkoncentration via det albuminmedierede transendoteliale transportsystem [5]. Bedre tolerabilitet og effektivitet er blevet påvist sammenlignet med paclitaxel eller docetaxel i behandlingen af ​​metastatisk brystkræft [6, 7]. Nab paclitaxel evalueres i adjuverende behandling af patienter med brystkræft [8, 9] og i neoadjuverende omgivelser [10.] Den præoperative indstilling giver mulighed for at studere de tidlige molekylære ændringer, der kan opstå som reaktion på behandlingen. Ændring af biomarkører mellem før og efter kemoterapi, herunder hormonreceptorer, den humane epidermale vækstfaktorreceptor (HER2) og Ki67 [11, 12] samt genveje [13] er områder for mulig udforskning i neoadjuvante undersøgelser, hvor væv er tilgængeligt til analyse før og efter kemoterapien. Særlige mønstre for reduktion i tumorstørrelse på MRI kan være forudsigende for vellykket respons, detektering af resterende tumor, der ikke er synlig på mammografi eller U/S og i nøjagtig evaluering af tumorvolumen [14.] Funktionelle billeddannende biomarkører for respons har også potentiel nytte til at vurdere behandlingsrespons [15.] En nylig undersøgelse rapporterede, at 4 cyklusser af adjuverende terapi med kombinationen af ​​nab Paclitaxel og cyclophosphamid, med eller uden trastuzumab, er mulig og veltolereret hos patienter med tidligt stadium af brystkræft. En anden lille undersøgelse viste gennemførlighed af nab Paclitaxel efterfulgt af 5-fluorouracil, epirubicin og cyclophosphamid (FEC) [16.] Et antracyklinholdigt regime efterfulgt af konventionelt paclitaxel er blandt de mest almindeligt ordinerede adjuverende kemoterapiregimer til tidlig brystkræft. Cyclophosphamid gives i kombination med doxorubicin eller dets epimer epirubicin. Epirubicin opnår lignende effektresultater som doxorubicin, men forårsager mindre kardiotoksicitet [17 19].

Selvom standarderne for pleje er varierede, anbefales adjuverende kemoterapi i 2011 generelt til kvinder med tredobbelt negativ brystkræft (TNBC) og HER-forstærkede tumorer. Hos kvinder med hormonreceptor-positive tumorer uden HER2-amplifikation er kemoterapi forbeholdt tumorer, der er store eller med omfattende knudepåvirkning og/eller højrisikobiologi. Sidstnævnte inkluderer ung alder, tilstedeværelse af lymfovaskulær ruminvasion, et højt proliferativt indeks (Ki67-ekspression), lavere ER/PR-ekspression, højere Oncotype Dx-score og luminale B-tumorer[20]. Der er således udviklende tendenser til at skræddersy terapi baseret på tumorkarakteristika, der indikerer opfattet risiko, patientfaktorer, især komorbid sygdom og patientpræferencer samt forudsigelse af respons.

Ved brystkræft er immunhistokemisk vurdering af andelen af ​​celler, der farves for det nukleare antigen Ki67, blevet en meget anvendt metode til at sammenligne proliferation mellem tumorprøver[21]. Potentielle anvendelser omfatter prognose, forudsigelse af relativ reaktionsevne eller resistens over for kemoterapi eller endokrin terapi, estimering af resterende risiko hos patienter i standardterapi og som en dynamisk biomarkør for behandlingseffektivitet i prøver taget før, under og efter neoadjuverende terapi[21, 22] . Ki67-mærkningsindeks er blevet indarbejdet som et af midlerne til at identificere tumorundertyper af St. Gallens internationale ekspertkonsensus fra 2011 om den primære terapi af tidlig brystkræft[20]. Analyse af genekspressionsarrays har resulteret i genkendelsen af ​​flere fundamentalt forskellige undertyper af brystkræft[23]. Ved hjælp af genekspressionsprofil kan der skelnes mellem luminale A- og luminale B-tumorer. Mens begge undertyper kunne være ER-positive, er det usandsynligt, at luminale A-tumorer vil drage fordel af cytotoksisk kemoterapi. Fordi det ikke altid er muligt at opnå information om genekspressionsarray, er en forenklet klassificering, tæt på den foreslåede af Cheang et al., hvorved et skæringspunkt for Ki67-mærkningsindeks for

Oncotype-gentagelsesscore er en valideret en 21-gen-analyse, der nu tilbydes som en kommerciel referencelaboratorietest (Oncotype DX, Genomic Health Inc. Redwood City, CA). Panelet med 21 gener inkluderer gener involveret i tumorcelleproliferation og hormonal respons, karakteristika, der er blevet rapporteret at være forbundet med kemoterapirespons generelt. Oncotype DX kvantificerer ikke kun sandsynligheden for tilbagefald af brystkræft hos kvinder med node-negativ, østrogenreceptor-positiv brystkræft, men forudsiger også størrelsen af ​​kemoterapifordel [21, 26]. Sandsynligheden for fordele ved kemoterapi er rapporteret som lav (gentagelsesscore 30).[26] Hovedanvendelsen af ​​Oncotype DX er i adjuverende omgivelser, hvor det kunne være et kraftfuldt værktøj til at vejlede beslutninger om rollen af ​​cytotoksisk kemoterapi i hormonpositive tumorer. I dette neoadjuvante studie vil vi anvende Oncotype DX til at vejlede beslutningen om brug af kemoterapi hos patienter med tumorer, der har høj Ki67 (>15) men lav ER-ekspression og også i de andre grupper, der kan have lav Ki67 (

Målet er at bruge den bedste kombination, rækkefølge og varighed af terapien sammen med forudsigelse og monitorering af respons med high fidelity hos den enkelte patient. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at optimere behandlingsregimer for at øge patologiske responsrater og i sidste ende overlevelse med et yderligere mål om at reducere risiko og bivirkninger.

Denne undersøgelse bruger en skræddersyet tilgang til at vælge behandling, der involverer valget af NAB Paclitaxel og EC baseret på den enkelte patient og tumorkarakteristika.

Brystkræftstamceller

Det er nu almindeligt accepteret, at vores manglende evne til at helbrede kræft i høj grad skyldes tilstedeværelsen af ​​en undergruppe af celler i en kræftsygdom, der udgør et reservoir af selvopretholdelse [25]. Nuværende stråling og cytotoksiske kemoterapier ødelægger mere effektivt de prolifererende celler, der udgør hovedparten af ​​tumoren, men er stort set ineffektive mod cancerstamcellerne (CSC)[26, 27]. Brystkræft var den første faste malignitet, hvorfra CSC'er blev identificeret[28], via specifikke celleoverflademarkørproteiner CD44 og epitelcelleadhæsionsmolekyler (EpCAM)[29, 30]. EpCAM og CD44v6 er blandt de bedst tilgængelige, klinisk relevante brystkræftstamcellemarkører til proof of princip-arbejdet i dette projekt [30].

Aptamers

Aptamerer er kort, enkeltstrenget RNA eller DNA, der foldes til specifikke 3D-strukturer og binder til deres målmolekyler med høj affinitet og specificitet[31]. I modsætning til antistoffer forbliver aptamerer strukturelt stabile over en lang række temperatur- og opbevaringsforhold. De er generelt ikke-immunogene, ikke-toksiske og er 20 til 25 gange mindre end monoklonale antistoffer. Således tilbyder aptamerer adskillige fordele for vævsgennemtrængning og har kortere cirkulationstid og hurtigere kropsclearance, hvilket resulterer i en lav baggrundsstøj under billeddannelse og lavere strålingsdosis. Derudover kan aptamerer produceres hurtigt, relativt billigt og med høj homogenitet [32, 33].

HDACi

Histondeacetylaser (HDAC'er) spiller en vigtig rolle i genregulering. Hæmmere af HDAC'er (HDACi) er nye kræftlægemidler, som inducerer histon (hyper) acetylering og modvirker afvigende genundertrykkelse[34]. HDACi fremkalder også nonhistone proteinacetylering, som kan ændre signalnetværk, der er relevante for tumorigenese, og disse midler kan også fremme nedbrydningen af ​​(proto) onkoproteiner. Voksne stamceller holdes i en hviletilstand, men er i stand til at forlade hviletilstanden og hurtigt udvide og differentiere sig som reaktion på stress. Hvilen af ​​cancerstamceller (CSC'er) er yderst relevant for cancerterapi, da den hvilende CSC ofte er resistent over for både konventionel terapi og målrettede terapier. p53-genet spiller en kritisk rolle i reguleringen af ​​stamcellehvilen [35]. CSC'er fremmer kemoterapi og strålingsresistens gennem en stigning i DNA-reparationskapacitet og i histon H3-deacetylering[35]. For nylig er HDACi's rolle i at flytte latente eller hvilende celler til en aktiveret tilstand og sensibilisering af dem til andre behandlinger blevet et fokus for undersøgelser i både HIV og cancer. HDAC-hæmmere er blevet undersøgt i mange hæmatologiske og solide maligniteter, men lidt arbejde har fokuseret på brystkræft og især CSC[36, 37]. En undersøgelse af HDACi på hvilende CSC'er i brysttumorer og deres strålings- og kemoterapiresponser ville være af stor interesse i at udvikle nye terapeutiske paradigmer ved brug af denne klasse af midler.

NAD(P)H:quinonoxidoreduktase 1 og NQO1*2 genotype (P187S)

Nikotinamid adenindinukleotid, (NAD+), er et coenzym, der findes i alle celler. I metabolisme er NAD+ involveret i reduktionsoxidationsreaktioner (redox), der transporterer elektroner fra en reaktion til en anden. Coenzymet findes som NAD+, som er et oxidationsmiddel og danner NADH. Dette kan derefter bruges som et reduktionsmiddel. Elektronoverførselsreaktioner er hovedfunktionen af ​​NAD+. Det bruges dog også i andre cellulære processer, hvor den mest bemærkelsesværdige er et substrat af enzymer, der tilføjer eller fjerner kemiske grupper fra proteiner, i posttranslationelle modifikationer. Der er evidens for, at genetiske varianter i oxidativt stress-relaterede gener forudsiger resistens over for kemoterapi i primær brystkræft, og at kimlinjepolymorfismer kan påvirke kemoterapifølsomheden hos patienter med brystkræft[38].

Status for superoxiddismutaser og NAD (P) H quinonoxidoreduktaser har prognostisk betydning i brystcarcinomer [39]. NQO1-enzymet beskytter mod oxidativt stress og carcinogenese og stabiliserer p53-tumorsuppressor[40, 41]. NQO1-mangelfulde mus viser reduceret p53-induktion og apoptose. NQO1*2 er en missense-variant (NP_000894:p.187P4S) det er homozygot i 4-20 % af den menneskelige befolkning[42]. Celler med den homozygote NQO1*2-genotype har ingen målbar NQO1-aktivitet, hvilket afspejler de meget lave niveauer af NQO1 P187S-proteinet, som gennemgår hurtig omsætning via ubiquitin-proteasomvejen[43]. Respons på epirubicin er svækket i NQO1*2homozygote brystcarcinomceller in vitro, hvilket afspejler både p53-koblede og p53-uafhængige roller af NQO1. Et potentielt defekt antracyklinrespons i NQO1-deficiente brysttumorer kan give øget genomisk ustabilitet fremmet af forhøjede reaktive oxygenarter og tyder på, at NQO1-genotypen er en prognostisk og prædiktiv markør for brystkræft. En homozygot common missense-variant (NQO1*2, rs1800566(T), NM_000903.2:c.558C4T), der deaktiverer NQO1 kraftigt, har vist sig at forudsige dårlig overlevelse blandt to uafhængige serier af kvinder med brystkræft, en effekt, der er særlig tydelig efter antracyklin baseret adjuverende kemoterapi med epirubicin[44]. Som en del af denne undersøgelse vil NQO1*2 genotypestatus for alle patienter blive vurderet. En sammenhæng kan undersøges mellem NQO1*2 genotypestatus og responsrate i denne indstilling. Undersøgelsen vil evaluere gennemførligheden og sikkerheden af ​​skræddersyet primær systemisk terapi i undersøgelsespopulationen.