IST Neoadjuvant Abraxane ved nylig diagnostisert brystkreft (Neonab)

Prognosen og overlevelsesraten for brystkreft varierer avhengig av omfanget av sykdommen, ytelsesstatusen til pasientene og typen svulst, inkludert statusen til østrogenreseptor (ER), progesteronreseptor (PR) og human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2) ). Uttrykk av ER og PR indikerer generelt bedre prognose enn overuttrykk av HER2 og trippel negativ brystkreft indikerer generelt mer aggressive kreftformer med høy veksthastighet [1].

Preoperativ eller neoadjuvant terapi som også er kjent som primær systemisk terapi etterfulgt av kirurgi og adjuvant strålebehandling anbefales for pasienter med lokalt avansert brystkreft [2]. Studier med primær systemisk terapi har vist nyttige rater for klinisk respons og patologisk fullstendig respons (pCR) i brystet alene og patologisk fullstendig responsrate i aksillære noter. Responsratene varierer betydelig, men responsratene på cytotoksisk kjemoterapi har vært jevnt høyere i ER-negative svulster. Det er ytterligere forbedring i patologiske fullstendige responsrater på ca. 10 % ved tilsetning av en taxan [4]. For opererbar brystkreft kan primær systemisk terapi vurderes som et alternativ til adjuvant systemisk terapi for pasienter som trenger en mastektomi, men som ønsker brystkonserveringskirurgi. Hos pasienter med store svulster som teknisk sett kan ha en lumpektomi, kan primær systemisk terapi tillate mindre omfattende kirurgi og kan resultere i et bedre kosmetisk resultat. Primær systemisk terapi kan også være tilrådelig hos pasienter som har medisinske kontraindikasjoner mot kirurgi eller hvor forsinket kirurgi er nødvendig.

Nanopartikkelalbuminbundet paklitaksel er rapportert å oppnå en høyere intracellulær tumorpaklitakselkonsentrasjon via det albuminmedierte transendoteliale transportsystemet [5]. Bedre toleranse og effekt er vist sammenlignet med paklitaksel eller docetaksel ved behandling av metastatisk brystkreft [6, 7]. Nab-paklitaksel blir evaluert i adjuvant behandling av pasienter med brystkreft [8, 9] og i neoadjuvant setting [10.] Den preoperative innstillingen gir en mulighet til å studere de tidlige molekylære endringene som kan oppstå som respons på behandling. Endring av biomarkører mellom pre og post kjemoterapi inkludert hormonreseptorer, Human Epidermal growth factor receptor (HER2) og Ki67 [11, 12] samt genveier [13] er områder for mulig utforskning i neoadjuvante studier der vev er tilgjengelig for analyse før og etter cellegiftbehandlingen. Spesielle mønstre for reduksjon i tumorstørrelse på MR kan være prediktive for vellykket respons, oppdage gjenværende tumor som ikke er synlig på mammografi eller U/S og i nøyaktig evaluering av tumorvolum [14.] Funksjonelle avbildningsbiomarkører for respons har også potensiell nytte for å vurdere behandlingsrespons [15.] En fersk studie rapporterte at 4 sykluser med adjuvant terapi med kombinasjonen av nab Paclitaxel og cyklofosfamid, med eller uten trastuzumab, er mulig og godt tolerert hos pasienter med tidlig stadium av brystkreft. En annen liten studie viste gjennomførbarhet av nab Paclitaxel etterfulgt av 5-fluorouracil, epirubicin og cyklofosfamid (FEC) [16.] Et antracyklinholdig regime etterfulgt av konvensjonell paklitaksel er blant de mest foreskrevne adjuvante kjemoterapiregimene for tidlig brystkreft. Cyklofosfamid gis i kombinasjon med doksorubicin eller dets epimer epirubicin. Epirubicin oppnår lignende effektresultater som doksorubicin, men forårsaker mindre kardiotoksisitet [17 19].

Selv om standarder for omsorg er varierte, anbefales adjuvant kjemoterapi i 2011 generelt hos kvinner med trippel negativ brystkreft (TNBC) og HER-forsterkede svulster. Hos kvinner med hormonreseptor-positive svulster uten HER2-amplifikasjon, er kjemoterapi forbeholdt svulster som er store eller med omfattende nodal involvering og/eller høyrisikobiologi. Sistnevnte inkluderer ung alder, tilstedeværelse av lymfovaskulær rominvasjon, en høy proliferativ indeks (Ki67-uttrykk), lavere ER/PR-uttrykk, høyere Oncotype Dx-score og luminale B-svulster [20]. Det er således utviklende trender for å skreddersy terapi basert på tumorkarakteristikkene som indikerer opplevd risiko, pasientfaktorer, spesielt komorbid sykdom og pasientpreferanser samt prediksjon av respons.

Ved brystkreft har immunhistokjemisk vurdering av andelen cellefarging for kjerneantigenet Ki67 blitt en mye brukt metode for å sammenligne proliferasjon mellom tumorprøver [21]. Potensielle bruksområder inkluderer prognose, prediksjon av relativ respons eller motstand mot kjemoterapi eller endokrin terapi, estimering av gjenværende risiko hos pasienter på standard terapi og som en dynamisk biomarkør for behandlingseffektivitet i prøver tatt før, under og etter neoadjuvant terapi [21, 22] . Ki67-merkingsindeksen har blitt innlemmet som en av metodene for å identifisere tumorsubtyper av St Gallen International Expert Consensus fra 2011 om primærterapi for tidlig brystkreft[20]. Analyse av genekspresjonsarrayer har resultert i gjenkjennelse av flere fundamentalt forskjellige undertyper av brystkreft [23]. Ved å bruke genekspresjonsprofil kan det skilles mellom luminale A- og luminale B-svulster. Mens begge undertypene kan være ER-positive, men luminale A-svulster er usannsynlig å dra nytte av cytotoksisk kjemoterapi. Fordi det ikke alltid er mulig å få informasjon om genekspresjonsmatrisen, er det en forenklet klassifisering som følger nøye den foreslåtte av Cheang et al.

Oncotype-residivpoengene er en validert en 21-gen-analyse som nå tilbys som en kommersiell referanselaboratorietest (Oncotype DX, Genomic Health Inc. Redwood City, CA). Panelet med 21 gener inkluderer gener involvert i tumorcelleproliferasjon og hormonell respons, egenskaper som har blitt rapportert å være assosiert med kjemoterapirespons generelt. Oncotype DX kvantifiserer ikke bare sannsynligheten for tilbakefall av brystkreft hos kvinner med node-negativ, østrogenreseptor-positiv brystkreft, men forutsier også omfanget av kjemoterapifordelen [21, 26]. Sannsynligheten for fordeler ved kjemoterapi er rapportert som lav (residivscore 30).[26] Hovedanvendelsen av Oncotype DX er i adjuvant-innstillingen der det kan være et kraftig verktøy for å veilede beslutninger om rollen til cytotoksisk kjemoterapi i hormonpositive svulster. I denne neoadjuvante studien vil vi bruke Oncotype DX for å veilede beslutninger om bruk av kjemoterapi hos pasienter med svulster som har høyt Ki67 (>15) men lavt ER-uttrykk og også i de andre gruppene som kan ha lavt Ki67 (

Målet er å bruke den beste kombinasjonen, rekkefølgen og varigheten av behandlingen sammen med å forutsi og overvåke respons med høy tro hos den enkelte pasient. Ytterligere studier er nødvendig for å optimalisere behandlingsregimer for å øke patologiske responsrater og til slutt overlevelse, med et ytterligere mål om å redusere risiko og uønskede hendelser.

Denne studien bruker en skreddersydd tilnærming for å velge behandling som involverer valg av NAB Paclitaxel og EC basert på den enkelte pasient og tumorkarakteristikker.

Brystkreft stamceller

Det er nå allment akseptert at vår manglende evne til å kurere kreft i stor grad skyldes tilstedeværelsen av en undergruppe av celler i en kreftform som utgjør et reservoar av selvopprettholdende [25]. Nåværende stråling og cytotoksiske kjemoterapier ødelegger mer effektivt de prolifererende cellene som utgjør hoveddelen av svulsten, men er stort sett ineffektive mot kreftstamcellene (CSC) [26, 27]. Brystkreft var den første solide maligniteten som CSC-er ble identifisert fra [28], via spesifikke celleoverflatemarkørproteiner CD44 og epitelcelleadhesjonsmolekyler (EpCAM) [29, 30]. EpCAM og CD44v6 er blant de beste tilgjengelige, klinisk relevante stamcellemarkørene for brystkreft for bevis på prinsipparbeidet i dette prosjektet [30].

Aptamers

Aptamerer er kort, enkeltstrenget RNA eller DNA som folder seg inn i spesifikke 3D-strukturer og binder seg til målmolekylene deres med høy affinitet og spesifisitet [31]. I motsetning til antistoffer forblir aptamerer strukturelt stabile over et bredt spekter av temperatur- og lagringsforhold. De er generelt ikke-immunogene, ikke-toksiske og er 20 til 25 ganger mindre enn monoklonale antistoffer. Derfor tilbyr aptamerer flere fordeler for vevspenetrering og har kortere sirkulasjonstid og raskere kroppsklaring, noe som resulterer i lav bakgrunnsstøy under avbildning og lavere stråledose. I tillegg kan aptamerer produseres raskt, relativt billig og med høy homogenitet [32, 33].

HDACi

Histondeacetylaser (HDAC) spiller en viktig rolle i genregulering. Hemmere av HDAC (HDACi) er nye kreftmedisiner, som induserer histon (hyper) acetylering og motvirker avvikende genundertrykkelse [34]. HDACi fremkaller også ikke-histonproteinacetylering, som kan endre signalnettverk som er relevante for tumorigenese, og disse midlene kan også fremme nedbrytningen av (proto) onkoproteiner. Voksne stamceller holdes i en rolig tilstand, men er i stand til å forlate hvilen og raskt utvide og differensiere som svar på stress. Hvilen til kreftstamceller (CSCs) er svært relevant for kreftterapi siden den hvilende CSC ofte er motstandsdyktig mot både konvensjonell terapi og målrettede terapier. p53-genet spiller en kritisk rolle i å regulere stamcellehvilen [35]. CSCer fremmer kjemoterapi og stråleresistens gjennom en økning i DNA-reparasjonskapasitet og i histon H3-deacetylering [35]. Nylig har rollen til HDACi i å flytte latente eller hvilende celler til en aktivert tilstand og sensibilisering av dem til andre behandlinger blitt et fokus for undersøkelser både ved HIV og kreft. HDAC-hemmere har blitt studert i mange hematologiske og solide maligniteter, men lite arbeid har fokusert på brystkreft og spesielt CSC [36, 37]. En studie av HDACi på hvilende CSC-er i brystsvulster og deres strålings- og kjemoterapiresponser vil være av stor interesse for å utvikle nye terapeutiske paradigmer ved bruk av denne klassen av midler.

NAD(P)H:kinonoksidoreduktase 1 og NQO1*2 genotype (P187S)

Nikotinamidadenindinukleotid, (NAD+), er et koenzym som finnes i alle celler. I metabolisme er NAD+ involvert i reduksjonsoksidasjonsreaksjoner (redoks), og frakter elektroner fra en reaksjon til en annen. Koenzymet finnes som NAD+, som er et oksidasjonsmiddel og danner NADH. Dette kan deretter brukes som reduksjonsmiddel. Elektronoverføringsreaksjoner er hovedfunksjonen til NAD+. Imidlertid brukes det også i andre cellulære prosesser, den mest bemerkelsesverdige er et substrat av enzymer som legger til eller fjerner kjemiske grupper fra proteiner, i posttranslasjonelle modifikasjoner. Det er bevis på at genetiske varianter i oksidativt stressrelaterte gener forutsier resistens mot kjemoterapi ved primær brystkreft og at kimlinjepolymorfismer kan påvirke kjemoterapifølsomheten hos pasienter med brystkreft [38].

Statusen til superoksiddismutaser og NAD (P) H kinonoksidoreduktaser har prognostisk betydning i brystkarsinomer [39]. NQO1-enzymet beskytter mot oksidativt stress og karsinogenese og stabiliserer p53 tumor suppressor [40, 41]. NQO1-mangelfulle mus viser redusert p53-induksjon og apoptose. NQO1*2 er en missense-variant (NP_000894:p.187P4S) som er homozygot i 4-20 % av den menneskelige befolkningen[42]. Celler med den homozygote NQO1*2-genotypen har ingen målbar NQO1-aktivitet, noe som gjenspeiler de svært lave nivåene av NQO1 P187S-proteinet, som gjennomgår rask omsetning via ubiquitin-proteasomveien [43]. Respons på epirubicin er svekket i NQO1*2homozygote brystkarsinomceller in vitro, noe som reflekterer både p53-koblede og p53-uavhengige roller av NQO1. En potensiell defekt antracyklinrespons i NQO1-mangelfulle brystsvulster kan gi økt genomisk ustabilitet fremmet av forhøyede reaktive oksygenarter, og antyder at NQO1-genotypen er en prognostisk og prediktiv markør for brystkreft. En homozygot common missense-variant (NQO1*2, rs1800566(T), NM_000903.2:c.558C4T) som deaktiverer NQO1 sterkt har vist seg å forutsi dårlig overlevelse blant to uavhengige serier av kvinner med brystkreft, en effekt spesielt tydelig etter antracyklin basert adjuvant kjemoterapi med epirubicin [44]. Som en del av denne studien vil NQO1*2-genotypestatusen til alle pasienter bli vurdert. En korrelasjon kan utforskes mellom NQO1*2 genotypestatus og responsrate i denne innstillingen. Studien vil evaluere gjennomførbarheten og sikkerheten til skreddersydd primær systemisk terapi i studiepopulasjonen.