IST Neoadjuvantes Abraxane bei neu diagnostiziertem Brustkrebs (Neonab)

Die Prognose und Überlebensrate von Brustkrebs variiert in Abhängigkeit vom Ausmaß der Erkrankung, dem Leistungsstatus der Patientinnen und der Art des Tumors, einschließlich des Status des Östrogenrezeptors (ER), des Progesteronrezeptors (PR) und des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2 ). Die Expression von ER und PR weist im Allgemeinen auf eine bessere Prognose hin als die Überexpression von HER2, und dreifach negativer Brustkrebs weist im Allgemeinen auf aggressivere Krebsarten mit einer hohen Wachstumsrate hin [1].

Für Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom wird eine präoperative oder neoadjuvante Therapie, die auch als primäre systemische Therapie bezeichnet wird, gefolgt von einer Operation und einer adjuvanten Strahlentherapie empfohlen [2]. Studien mit primärer systemischer Therapie haben nützliche klinische Ansprechraten und pathologische vollständige Ansprechraten (pCR) in der Brust allein und pathologische vollständige Ansprechraten in den Achselhöhlenbemerkungen gezeigt. Die Ansprechraten variieren beträchtlich, jedoch waren die Ansprechraten auf eine zytotoxische Chemotherapie bei ER-negativen Tumoren einheitlich höher. Eine weitere Verbesserung der pathologischen Complete-Response-Raten um etwa 10 % ergibt sich durch die Zugabe eines Taxans [4]. Bei operablem Brustkrebs kann die primäre systemische Therapie als Alternative zur adjuvanten systemischen Therapie für Patientinnen in Betracht gezogen werden, die eine Mastektomie benötigen, aber eine brusterhaltende Operation wünschen. Bei Patienten mit großen Tumoren, bei denen eine Lumpektomie technisch möglich ist, kann die primäre systemische Therapie eine weniger umfangreiche Operation ermöglichen und zu einem besseren kosmetischen Ergebnis führen. Eine primäre systemische Therapie kann auch bei Patienten ratsam sein, bei denen medizinische Kontraindikationen für eine Operation bestehen oder bei denen eine verzögerte Operation erforderlich ist.

An Albumin gebundenes Nanopartikel-Paclitaxel soll über das Albumin-vermittelte transendotheliale Transportsystem eine höhere intrazelluläre Tumor-Paclitaxel-Konzentration erreichen [5]. Eine bessere Verträglichkeit und Wirksamkeit wurde im Vergleich zu Paclitaxel oder Docetaxel bei der Behandlung von metastasiertem Brustkrebs nachgewiesen [6, 7]. Nab-Paclitaxel wird in der adjuvanten Behandlung von Patientinnen mit Brustkrebs [8, 9] und im neoadjuvanten Setting [10] untersucht. Die präoperative Einstellung bietet die Möglichkeit, die frühen molekularen Veränderungen zu untersuchen, die als Reaktion auf die Behandlung auftreten können. Die Veränderung von Biomarkern zwischen Prä- und Post-Chemotherapie, einschließlich Hormonrezeptoren, des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (HER2) und Ki67 [11, 12] sowie von Genwegen [13], sind Bereiche, die in neoadjuvanten Studien untersucht werden können, wobei Gewebe für die Analyse verfügbar ist vor und nach der Chemotherapie. Bestimmte Muster der Verringerung der Tumorgröße im MRT können ein erfolgreiches Ansprechen vorhersagen, einen Resttumor erkennen, der auf der Mammographie oder U/S nicht erkennbar ist, und eine genaue Bewertung des Tumorvolumens ermöglichen [14.] Biomarker der funktionellen Bildgebung des Ansprechens haben auch einen potenziellen Nutzen bei der Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung [15.] Eine kürzlich durchgeführte Studie berichtete, dass 4 Zyklen einer adjuvanten Therapie mit der Kombination von nab Paclitaxel und Cyclophosphamid, mit oder ohne Trastuzumab, bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium durchführbar und gut verträglich sind. Eine weitere kleine Studie zeigte die Machbarkeit von nab Paclitaxel gefolgt von 5-Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC) [16.] Ein anthrazyklinhaltiges Regime, gefolgt von herkömmlichem Paclitaxel, gehört zu den am häufigsten verschriebenen adjuvanten Chemotherapieregimen für Brustkrebs im Frühstadium. Cyclophosphamid wird in Kombination mit Doxorubicin oder seinem Epimer Epirubicin verabreicht. Epirubicin erzielt ähnliche Wirksamkeitsergebnisse wie Doxorubicin, verursacht jedoch eine geringere Kardiotoxizität [17 19].

Obwohl die Behandlungsstandards unterschiedlich sind, wird eine adjuvante Chemotherapie im Jahr 2011 im Allgemeinen bei Frauen mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) und HER-verstärkten Tumoren empfohlen. Bei Frauen mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren ohne HER2-Amplifikation ist die Chemotherapie Tumoren vorbehalten, die groß sind oder einen ausgedehnten Lymphknotenbefall und/oder eine Hochrisikobiologie aufweisen. Letzteres umfasst ein junges Alter, eine Invasion des lymphovaskulären Raums, einen hohen Proliferationsindex (Ki67-Expression), eine niedrigere ER/PR-Expression, einen höheren Oncotype-Dx-Score und Lumen-B-Tumoren[20]. Daher entwickeln sich Trends zur maßgeschneiderten Therapie basierend auf den Tumormerkmalen, die das wahrgenommene Risiko, Patientenfaktoren, insbesondere komorbide Erkrankungen und Patientenpräferenzen sowie die Vorhersage des Ansprechens angeben.

Bei Brustkrebs ist die immunhistochemische Bestimmung des Anteils der Zellen, die das Kernantigen Ki67 anfärben, zu einer weit verbreiteten Methode geworden, um die Proliferation zwischen Tumorproben zu vergleichen[21]. Mögliche Anwendungen umfassen Prognose, Vorhersage des relativen Ansprechens oder der Resistenz auf Chemotherapie oder endokrine Therapie, Abschätzung des Restrisikos bei Patienten unter Standardtherapie und als dynamischer Biomarker der Behandlungswirksamkeit in Proben, die vor, während und nach der neoadjuvanten Therapie entnommen wurden[21, 22]. . Der Ki67-Markierungsindex wurde als eines der Mittel zur Identifizierung von Tumorsubtypen durch den St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011 aufgenommen[20]. Die Analyse von Genexpressionsarrays hat zur Erkennung mehrerer grundlegend unterschiedlicher Subtypen von Brustkrebs geführt[23]. Anhand des Genexpressionsprofils kann zwischen Luminal-A- und Luminal-B-Tumoren unterschieden werden. Während beide Subtypen ER-positiv sein könnten, ist es unwahrscheinlich, dass Luminal-A-Tumoren von einer zytotoxischen Chemotherapie profitieren. Da es nicht immer möglich ist, Genexpressions-Array-Informationen zu erhalten, wird eine vereinfachte Klassifizierung eng an die von Cheang et al

Der Oncotype Recurrence Score ist ein validierter 21-Gen-Assay, der jetzt als kommerzieller Referenzlabortest angeboten wird (Oncotype DX, Genomic Health Inc. Redwood City, CA). Das 21-Gen-Panel umfasst Gene, die an der Proliferation von Tumorzellen und der hormonellen Reaktion beteiligt sind, Eigenschaften, von denen berichtet wurde, dass sie allgemein mit dem Ansprechen auf Chemotherapie in Verbindung gebracht werden. Oncotype DX quantifiziert nicht nur die Wahrscheinlichkeit eines Brustkrebsrezidivs bei Frauen mit nodal-negativem, Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs, sondern sagt auch das Ausmaß des Chemotherapie-Nutzens voraus [21, 26]. Die Wahrscheinlichkeit eines Chemotherapie-Nutzens wird als gering angegeben (Recurrence Score 30).[26] Der Hauptnutzen von Oncotype DX liegt in der adjuvanten Therapie, wo es ein wirksames Instrument zur Entscheidungsfindung hinsichtlich der Rolle einer zytotoxischen Chemotherapie bei hormonpositiven Tumoren sein könnte. In dieser neoadjuvanten Studie werden wir Oncotype DX verwenden, um die Entscheidung über den Einsatz einer Chemotherapie bei Patienten mit Tumoren mit hoher Ki67 (>15), aber niedriger ER-Expression und auch in den anderen Gruppen mit möglicherweise niedrigem Ki67 (

Ziel ist es, die beste Kombination, Abfolge und Dauer der Therapie zusammen mit der Vorhersage und Überwachung des Ansprechens mit hoher Genauigkeit für den einzelnen Patienten zu verwenden. Weitere Studien sind erforderlich, um die Behandlungsschemata zu optimieren, um die pathologischen Ansprechraten und letztendlich das Überleben zu erhöhen, mit einem weiteren Ziel, das Risiko und die unerwünschten Ereignisse zu reduzieren.

Diese Studie verwendet einen maßgeschneiderten Ansatz zur Auswahl der Behandlung, der die Wahl von NAB Paclitaxel und EC umfasst, basierend auf den individuellen Patienten- und Tumormerkmalen.

Brustkrebs-Stammzellen

Es ist heute allgemein anerkannt, dass unsere Unfähigkeit, Krebs zu heilen, größtenteils auf das Vorhandensein einer Untergruppe von Zellen innerhalb eines Krebses zurückzuführen ist, die ein Reservoir an Selbsterhaltung darstellen [25]. Gegenwärtige Strahlen- und zytotoxische Chemotherapien zerstören die proliferierenden Zellen, die den Großteil des Tumors bilden, effektiver, sind jedoch weitgehend unwirksam gegen die Krebsstammzellen (CSC) [26, 27]. Brustkrebs war die erste solide bösartige Erkrankung, bei der CSCs identifiziert wurden[28], und zwar über spezifische Zelloberflächenmarkerproteine ​​CD44 und epitheliale Zelladhäsionsmoleküle (EpCAM)[29, 30]. EpCAM und CD44v6 gehören zu den besten verfügbaren, klinisch relevanten Brustkrebs-Stammzellmarkern für die Proof-of-Principle-Arbeit in diesem Projekt [30] .

Aptamere

Aptamere sind kurze, einzelsträngige RNA oder DNA, die sich zu spezifischen 3D-Strukturen falten und mit hoher Affinität und Spezifität an ihre Zielmoleküle binden[31]. Im Gegensatz zu Antikörpern bleiben Aptamere über einen weiten Bereich von Temperatur- und Lagerbedingungen strukturell stabil. Sie sind im Allgemeinen nicht immunogen, nicht toxisch und 20- bis 25-mal kleiner als monoklonale Antikörper. Somit bieten Aptamere mehrere Vorteile für die Gewebedurchdringung und haben eine kürzere Zirkulationszeit und eine schnellere Körperentfernung, was zu einem geringen Hintergrundrauschen während der Bildgebung und einer geringeren Strahlendosis führt. Außerdem lassen sich Aptamere schnell, relativ kostengünstig und mit hoher Homogenität herstellen [32, 33].

HDACi

Histon-Deacetylasen (HDACs) spielen eine wichtige Rolle bei der Genregulation. Inhibitoren von HDACs (HDACi) sind neuartige Krebsmedikamente, die eine (Hyper-)Acetylierung von Histon induzieren und einer aberranten Genrepression entgegenwirken[34]. HDACi rufen auch die Acetylierung von Nichthistonproteinen hervor, die für die Tumorentstehung relevante Signalnetzwerke verändern können, und diese Wirkstoffe können auch den Abbau von (Proto-)Onkoproteinen fördern. Adulte Stammzellen werden in einem Ruhezustand gehalten, können aber den Ruhezustand verlassen und sich als Reaktion auf Stress schnell ausdehnen und differenzieren. Der Ruhezustand von Krebsstammzellen (CSCs) ist für die Krebstherapie von großer Bedeutung, da der Ruhezustand von CSC häufig sowohl gegen konventionelle Therapien als auch gegen zielgerichtete Therapien resistent ist. Das p53-Gen spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Ruhe der Stammzellen [35]. CSCs fördern die Chemotherapie- und Strahlenresistenz durch eine Erhöhung der DNA-Reparaturkapazität und der Histon-H3-Deacetylierung [35]. Vor kurzem wurde die Rolle von HDACi bei der Überführung latenter oder ruhender Zellen in einen aktivierten Zustand und deren Sensibilisierung für andere Behandlungen zu einem Forschungsschwerpunkt sowohl bei HIV als auch bei Krebs. Die HDAC-Inhibitoren wurden bei vielen hämatologischen und soliden malignen Erkrankungen untersucht, aber nur wenige Arbeiten haben sich auf Brustkrebs und insbesondere CSC konzentriert [36, 37]. Eine Untersuchung von HDACi an ruhenden CSCs in Brusttumoren und deren Reaktionen auf Bestrahlung und Chemotherapie wäre von großem Interesse für die Entwicklung neuer therapeutischer Paradigmen unter Verwendung dieser Wirkstoffklasse.

NAD(P)H:Chinon-Oxidoreduktase 1 und NQO1*2-Genotyp (P187S)

Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) ist ein Coenzym, das in allen Zellen vorkommt. Im Stoffwechsel ist NAD+ an Reduktions-Oxidations-(Redox-)Reaktionen beteiligt, indem es Elektronen von einer Reaktion zur anderen transportiert. Das Coenzym wird als NAD+ gefunden, das ein Oxidationsmittel ist und NADH bildet. Dieses kann dann als Reduktionsmittel verwendet werden. Elektronentransferreaktionen sind die Hauptfunktion von NAD+. Es wird jedoch auch in anderen zellulären Prozessen verwendet, wobei das bemerkenswerteste ein Substrat von Enzymen ist, die chemische Gruppen von Proteinen in posttranslationalen Modifikationen hinzufügen oder entfernen. Es gibt Hinweise darauf, dass genetische Varianten in Genen, die mit oxidativem Stress in Verbindung stehen, eine Resistenz gegen eine Chemotherapie bei primärem Brustkrebs vorhersagen und dass Keimbahnpolymorphismen die Chemotherapie-Empfindlichkeit bei Patientinnen mit Brustkrebs beeinflussen können[38].

Der Status von Superoxid-Dismutasen und NAD(P)H-Chinon-Oxidoreduktasen hat prognostische Bedeutung bei Mammakarzinomen[39]. Das NQO1-Enzym schützt vor oxidativem Stress und Karzinogenese und stabilisiert den p53-Tumorsuppressor[40, 41]. NQO1-defiziente Mäuse zeigen eine reduzierte p53-Induktion und Apoptose. NQO1*2 ist eine Missense-Variante (NP_000894:p.187P4S) das ist bei 4-20 % der menschlichen Bevölkerung homozygot [42]. Zellen mit dem homozygoten NQO1*2-Genotyp haben keine messbare NQO1-Aktivität, was die sehr niedrigen Spiegel des NQO1-P187S-Proteins widerspiegelt, das über den Ubiquitin-Proteasom-Weg einen schnellen Umsatz erfährt[43]. Die Reaktion auf Epirubicin ist in NQO1*2-homozygoten Brustkrebszellen in vitro beeinträchtigt, was sowohl p53-gebundene als auch p53-unabhängige Rollen von NQO1 widerspiegelt. Eine potenziell fehlerhafte Anthrazyklin-Reaktion bei Brusttumoren mit NQO1-Mangel kann zu einer erhöhten genomischen Instabilität führen, die durch erhöhte reaktive Sauerstoffspezies gefördert wird, und darauf hindeuten, dass der NQO1-Genotyp ein prognostischer und prädiktiver Marker für Brustkrebs ist. Eine homozygote gemeinsame Missense-Variante (NQO1*2, rs1800566(T), NM_000903.2:c.558C4T), die NQO1 stark deaktiviert, sagt nachweislich ein schlechtes Überleben bei zwei unabhängigen Serien von Frauen mit Brustkrebs voraus, ein Effekt, der nach Anthracyclin besonders deutlich wird basierende adjuvante Chemotherapie mit Epirubicin [44]. Als Teil dieser Studie wird der NQO1*2-Genotypstatus aller Patienten bewertet. Bei dieser Einstellung kann eine Korrelation zwischen dem NQO1*2-Genotypstatus und der Ansprechrate untersucht werden. Die Studie wird die Durchführbarkeit und Sicherheit einer maßgeschneiderten primären systemischen Therapie in der Studienpopulation bewerten.