IST Neoadjuvant Abraxane u nově diagnostikovaného karcinomu prsu (Neonab)

Prognóza a míra přežití rakoviny prsu se liší v závislosti na rozsahu onemocnění, výkonnostním stavu pacientek a typu nádoru včetně stavu estrogenového receptoru (ER), progesteronového receptoru (PR) a lidského epidermálního růstového faktoru receptoru 2 (HER2). ). Exprese ER a PR obecně indikuje lepší prognózu než overexprese HER2 a triple negativní karcinom prsu obecně indikuje agresivnější karcinomy s vysokou rychlostí růstu [1].

U pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu se doporučuje předoperační nebo neoadjuvantní terapie, která je také známá jako primární systémová terapie následovaná chirurgickým výkonem a adjuvantní radiační terapií [2]. Studie využívající primární systémovou terapii prokázaly užitečné míry klinické odpovědi a míry patologické kompletní odpovědi (pCR) v samotném prsu a míru patologické kompletní odpovědi v axilárních partiích. Míra odezvy se značně liší, avšak míra odezvy na cytotoxickou chemoterapii byla jednotně vyšší u ER negativních nádorů. Po přidání taxanu došlo k dalšímu zlepšení míry patologické kompletní odpovědi asi o 10 % [4]. U operabilního karcinomu prsu lze primární systémovou léčbu zvážit jako alternativu k adjuvantní systémové léčbě u pacientek, které vyžadují mastektomii, ale chtějí si zachovat prsa. U pacientů s velkými nádory, kteří mohou technicky podstoupit lumpektomii, může primární systémová terapie umožnit méně rozsáhlou operaci a může vést k lepšímu kosmetickému výsledku. Primární systémová terapie může být také doporučena u pacientů, kteří mají lékařskou kontraindikaci k operaci nebo kde je vyžadován odložený chirurgický zákrok.

Uvádí se, že paclitaxel navázaný na albumin nanočásticemi dosahuje vyšší koncentrace paclitaxelu v intracelulárním nádoru prostřednictvím transendoteliálního transportního systému zprostředkovaného albuminem [5]. V léčbě metastatického karcinomu prsu byla prokázána lepší snášenlivost a účinnost ve srovnání s paklitaxelem nebo docetaxelem [6, 7]. Nab paklitaxel je hodnocen v adjuvantní léčbě pacientek s karcinomem prsu [8, 9] a v neoadjuvantní léčbě [10.] Předoperační prostředí poskytuje příležitost studovat časné molekulární změny, které se mohou objevit v reakci na léčbu. Změny biomarkerů mezi před a po chemoterapii, včetně hormonálních receptorů, receptoru lidského epidermálního růstového faktoru (HER2) a Ki67 [11, 12] a také genových drah [13] jsou oblasti možného zkoumání v neoadjuvantních studiích, kdy je tkáň dostupná pro analýzu před a po chemoterapii. Konkrétní vzorce zmenšení velikosti tumoru na MRI mohou předpovídat úspěšnou odpověď, detekce reziduálního tumoru, který není patrný na mamografu nebo U/S, a při přesném hodnocení objemu tumoru [14.] Funkční zobrazovací biomarkery odpovědi mají také potenciální využití při hodnocení léčebné odpovědi [15.] Nedávná studie uvádí, že 4 cykly adjuvantní terapie kombinací nab paklitaxelu a cyklofosfamidu, s trastuzumabem nebo bez něj, jsou proveditelné a dobře tolerované u pacientek s časným stádiem karcinomu prsu. Další malá studie prokázala proveditelnost nab paklitaxelu následovaného 5-fluorouracilem, epirubicinem a cyklofosfamidem (FEC) [16.] Režim obsahující antracyklin následovaný konvenčním paklitaxelem patří mezi nejčastěji předepisovaný režim adjuvantní chemoterapie u časného karcinomu prsu. Cyklofosfamid se podává v kombinaci s doxorubicinem nebo jeho epimerem epirubicinem. Epirubicin dosahuje podobných výsledků účinnosti jako doxorubicin, ale způsobuje menší kardiotoxicitu [17–19].

Ačkoli jsou standardy péče různé, adjuvantní chemoterapie v roce 2011 je obecně doporučována u žen s triple negativním karcinomem prsu (TNBC) a HER amplifikovanými tumory. U žen s nádory pozitivními na hormonální receptory bez amplifikace HER2 je chemoterapie vyhrazena pro nádory, které jsou velké nebo s rozsáhlým postižením uzlin a/nebo s vysokým rizikem biologického původu. Ten zahrnuje nízký věk, přítomnost lymfovaskulární prostorové invaze, vysoký proliferační index (exprese Ki67), nižší expresi ER/PR, vyšší skóre oncotype Dx a luminální B tumory[20]. Vyvíjejí se tedy trendy přizpůsobení terapie na základě charakteristik nádoru indikujících vnímané riziko, faktory pacienta, zejména komorbidní onemocnění a preference pacienta, stejně jako předpověď odpovědi.

U karcinomu prsu se imunohistochemické hodnocení podílu buněk barvících se na jaderný antigen Ki67 stalo široce používanou metodou pro srovnání proliferace mezi vzorky nádorů[21]. Potenciální použití zahrnují prognózu, predikci relativní odezvy nebo rezistence na chemoterapii nebo endokrinní terapii, odhad reziduálního rizika u pacientů na standardní terapii a jako dynamický biomarker účinnosti léčby ve vzorcích odebraných před, během a po neoadjuvantní terapii[21, 22]. . Index značení Ki67 byl začleněn jako jeden z prostředků identifikace podtypů nádorů Mezinárodním expertním konsensem ze St. Gallenu z roku 2011 o primární terapii časného karcinomu prsu[20]. Analýza genových expresních polí vedla k rozpoznání několika zásadně odlišných podtypů rakoviny prsu[23]. Pomocí profilu genové exprese lze rozlišit mezi luminálními A a luminálními B tumory. Zatímco oba subtypy by mohly být ER pozitivní, ale nádory lumina A pravděpodobně nebudou mít prospěch z cytotoxické chemoterapie. Protože není vždy možné získat informace o poli genové exprese, zjednodušená klasifikace, která se úzce řídí klasifikací navrženou Cheangem et al.

Oncotype Recurrence Score je validovaný 21genový test, který je nyní nabízen jako komerční referenční laboratorní test (Oncotype DX, Genomic Health Inc. Redwood City, CA). Panel 21 genů zahrnuje geny, které se podílejí na proliferaci nádorových buněk a hormonální odpovědi, což jsou vlastnosti, o kterých se uvádí, že jsou obecně spojeny s odpovědí na chemoterapii. Oncotype DX nejen kvantifikuje pravděpodobnost recidivy karcinomu prsu u žen s karcinomem prsu s negativními uzlinami a pozitivními estrogenovými receptory, ale také předpovídá velikost přínosu chemoterapie [21, 26]. Pravděpodobnost přínosu chemoterapie je uváděna jako nízká (rekurence skóre 30).[26] Hlavní užitečnost Oncotype DX je v adjuvantní léčbě, kde by mohla být mocným nástrojem pro rozhodování o úloze cytotoxické chemoterapie u hormonálně pozitivních nádorů. V této neoadjuvantní studii použijeme Oncotype DX jako vodítko pro rozhodnutí o použití chemoterapie u pacientů s nádory, které mají vysokou Ki67 (>15), ale nízkou expresi ER a také u ostatních skupin, které mohou mít nízkou Ki67 (

Cílem je použít nejlepší kombinaci, sekvenci a délku terapie spolu s predikcí a sledováním odpovědi s vysokou přesností u jednotlivého pacienta. Jsou zapotřebí další studie k optimalizaci léčebných režimů, aby se zvýšila míra patologické odpovědi a nakonec přežití, s dalším cílem snížit riziko a nežádoucí účinky.

Tato studie používá přizpůsobený přístup k výběru léčby zahrnující výběr NAB paklitaxelu a EC na základě individuálních charakteristik pacienta a nádoru.

Kmenové buňky rakoviny prsu

Nyní je široce přijímáno, že naše neschopnost vyléčit rakovinu je z velké části způsobena přítomností podskupiny buněk v rakovině, která představuje rezervoár sebestačnosti [25]. Současné radiační a cytotoxické chemoterapie účinněji ničí proliferující buňky, které tvoří většinu nádoru, ale jsou do značné míry neúčinné proti rakovinným kmenovým buňkám (CSC)[26, 27]. Rakovina prsu byla první solidní malignitou, ze které byly identifikovány CSC[28] prostřednictvím specifických markerových proteinů buněčného povrchu CD44 a adhezivních molekul epiteliálních buněk (EpCAM)[29, 30]. EpCAM a CD44v6 patří mezi nejlepší dostupné, klinicky relevantní markery kmenových buněk karcinomu prsu pro důkaz principiální práce v tomto projektu [30].

Aptamery

Aptamery jsou krátké, jednořetězcové RNA nebo DNA, které se skládají do specifických 3D struktur a vážou se na své cílové molekuly s vysokou afinitou a specificitou[31]. Na rozdíl od protilátek zůstávají aptamery strukturálně stabilní v širokém rozsahu teplot a podmínek skladování. Obecně jsou neimunogenní, netoxické a jsou 20 až 25krát menší než monoklonální protilátky. Aptamery tedy nabízejí několik výhod pro penetraci tkání a mají kratší dobu cirkulace a rychlejší tělesnou clearance, což vede k nízkému šumu pozadí během zobrazování a nižší dávce záření. Kromě toho mohou být aptamery produkovány rychle, relativně levně a s vysokou homogenitou [32, 33].

HDACi

Histonové deacetylázy (HDAC) hrají důležitou roli v genové regulaci. Inhibitory HDAC (HDACi) jsou nová protirakovinná léčiva, která indukují histonovou (hyper) acetylaci a působí proti aberantní genové represi[34]. HDACi také vyvolávají acetylaci nehistonového proteinu, která může změnit signální sítě relevantní pro tumorigenezi a tato činidla mohou také podporovat degradaci (proto) onkoproteinů. Dospělé kmenové buňky jsou udržovány v klidovém stavu, ale jsou schopny opustit klid a rychle expandovat a diferencovat v reakci na stres. Klidový stav rakovinných kmenových buněk (CSC) je vysoce relevantní pro léčbu rakoviny, protože klidový CSC je často rezistentní vůči konvenční terapii i cíleným terapiím. Gen p53 hraje klíčovou roli v regulaci klidu kmenových buněk [35]. CSC podporují rezistenci na chemoterapii a záření prostřednictvím zvýšení kapacity opravy DNA a deacetylace histonu H3[35]. V poslední době se role HDACi při přesunu latentních nebo klidových buněk do aktivovaného stavu a jejich senzibilizaci vůči jiným léčbám stala středem výzkumu jak u HIV, tak u rakoviny. Inhibitory HDAC byly studovány u mnoha hematologických a solidních malignit, ale málo práce se zaměřilo na rakovinu prsu a zejména CSC [36, 37]. Studie HDACi na klidových CSC v nádorech prsu a jejich radiační a chemoterapeutické odpovědi by byly velmi zajímavé pro vývoj nových terapeutických paradigmat využívajících tuto třídu látek.

NAD(P)H: chinon oxidoreduktáza 1 a genotyp NQO1*2 (P187S)

Nikotinamid adenindinukleotid, (NAD+), je koenzym, který se nachází ve všech buňkách. V metabolismu se NAD+ účastní redukčně oxidačních (redoxních) reakcí, přenáší elektrony z jedné reakce do druhé. Koenzym se nachází jako NAD+, což je oxidační činidlo a tvoří NADH. To pak může být použito jako redukční činidlo. Reakce přenosu elektronů jsou hlavní funkcí NAD+. Používá se však také v jiných buněčných procesech, z nichž nejpozoruhodnější je substrát enzymů, které přidávají nebo odstraňují chemické skupiny z proteinů v posttranslačních modifikacích. Existují důkazy, že genetické varianty v genech souvisejících s oxidativním stresem předpovídají rezistenci na chemoterapii u primárního karcinomu prsu a že polymorfismy zárodečné linie mohou ovlivnit citlivost na chemoterapii u pacientek s karcinomem prsu[38].

Stav superoxiddismutáz a NAD(P)H chinonoxidoreduktáz má prognostický význam u karcinomů prsu[39]. Enzym NQO1 chrání před oxidativním stresem a karcinogenezí a stabilizuje supresor nádoru p53[40, 41]. Myši s deficitem NQ01 vykazují sníženou indukci p53 a apoptózu. NQO1*2 je chybná varianta (NP_000894:p.187P4S) který je homozygotní u 4–20 % lidské populace[42]. Buňky s homozygotním genotypem NQO1*2 nemají žádnou měřitelnou aktivitu NQO1, což odráží velmi nízké hladiny proteinu NQO1 P187S, který prochází rychlým obratem prostřednictvím ubikvitinové proteazomové dráhy[43]. Odpověď na epirubicin je narušena u buněk homozygotního karcinomu prsu NQO1*2 in vitro, což odráží role NQO1 vázané na p53 i nezávislé na p53. Potenciální defektní antracyklinová odpověď u nádorů prsu s deficitem NQO1 může způsobit zvýšenou genomovou nestabilitu podporovanou zvýšenými reaktivními formami kyslíku a naznačuje, že genotyp NQO1 je prognostickým a prediktivním markerem rakoviny prsu. Bylo prokázáno, že homozygotní běžná missense varianta (NQO1*2, rs1800566(T), NM_000903.2:c.558C4T), která silně deaktivuje NQO1, předpovídá špatné přežití u dvou nezávislých sérií žen s rakovinou prsu, což je účinek zvláště patrný po antracyklinu. adjuvantní chemoterapie s epirubicinem[44]. V rámci této studie bude hodnocen stav genotypu NQO1*2 u všech pacientů. V tomto nastavení lze prozkoumat korelaci mezi stavem genotypu NQO1*2 a mírou odezvy. Studie zhodnotí proveditelnost a bezpečnost přizpůsobené primární systémové terapie ve studované populaci.