IST Neoadjuvantti Abraxane äskettäin diagnosoidussa rintasyövässä (Neonab)

Rintasyövän ennuste ja eloonjäämisaste vaihtelevat sairauden laajuuden, potilaiden suorituskyvyn ja kasvaimen tyypin mukaan, mukaan lukien estrogeenireseptorin (ER), progesteronireseptorin (PR) ja ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin 2 (HER2) tila. ). ER:n ja PR:n ilmentyminen viittaa yleensä parempaan ennusteeseen kuin HER2:n yli-ilmentyminen ja kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä viittaa yleensä aggressiivisempiin syöpiin, joilla on korkea kasvunopeus [1].

Preoperatiivista tai neoadjuvanttihoitoa, joka tunnetaan myös primaarisena systeemisenä hoitona, jota seuraa leikkaus ja adjuvanttisädehoito, suositellaan potilaille, joilla on paikallisesti edennyt rintasyöpä [2]. Tutkimukset, joissa käytettiin primaarista systeemistä hoitoa, ovat osoittaneet käyttökelpoisia kliinisen vasteen ja patologisen täydellisen vasteen (pCR) määriä pelkästään rinnassa ja patologisia täydellisiä vasteprosentteja kainalossa. Vastesuhteet vaihtelevat huomattavasti, mutta vastemäärät sytotoksiseen kemoterapiaan ovat olleet tasaisesti korkeampia ER-negatiivisissa kasvaimissa. Taksaanin lisääminen parantaa patologisen täydellisen vasteen määrää noin 10 % [4]. Leikkattavan rintasyövän primaarista systeemistä hoitoa voidaan pitää vaihtoehtona systeemiselle adjuvanttihoidolle potilailla, jotka tarvitsevat rinnanpoistoleikkauksen mutta haluavat rintojen säilyttämisleikkauksen. Potilailla, joilla on suuria kasvaimia ja joille voidaan teknisesti tehdä lumpektomia, primaarinen systeeminen hoito voi sallia vähemmän laajan leikkauksen ja saattaa johtaa parempaan kosmeettiseen tulokseen. Primääristä systeemistä hoitoa voidaan suositella myös potilaille, joilla on lääketieteellisiä vasta-aiheita leikkaukseen tai jos leikkaus on viivästynyt.

Nanohiukkasiin albumiiniin sitoutuneen paklitakselin on raportoitu saavuttavan korkeamman solunsisäisen kasvaimen paklitakselipitoisuuden albumiinivälitteisen transendoteliaalisen kuljetusjärjestelmän kautta [5]. Metastaattisen rintasyövän hoidossa on osoitettu paremman siedettävyyden ja tehokkuuden verrattuna paklitakseliin tai dosetakseliin [6, 7]. Nab-paklitakselia arvioidaan rintasyöpäpotilaiden adjuvanttihoidossa [8, 9] ja neoadjuvanttihoidossa [10.] Preoperatiivinen asetus tarjoaa mahdollisuuden tutkia varhaisia ​​molekyylimuutoksia, joita voi esiintyä vasteena hoidolle. Biomarkkerien muuttaminen ennen kemoterapiaa ja sen jälkeen, mukaan lukien hormonireseptorit, ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori (HER2) ja Ki67 [11, 12] sekä geenireitit [13] ovat mahdollisia tutkimusalueita neoadjuvanttitutkimuksissa, joissa kudosta on saatavilla analysoitavaksi ennen ja jälkeen kemoterapiahoidon. Tietyt tuumorin koon pienenemismallit magneettikuvauksessa voivat ennustaa onnistunutta vastetta, havaita jäännöskasvain, joka ei näy mammografiassa tai U/S:ssä, ja kasvaimen tilavuuden tarkkaa arviointia [14.] Funktionaaliset kuvantamisvasteen biomarkkerit voivat myös olla hyödyllisiä arvioitaessa hoitovastetta [15.] Äskettäisessä tutkimuksessa kerrottiin, että 4 sykliä adjuvanttihoitoa nab-paklitakselin ja syklofosfamidin yhdistelmällä trastutsumabin kanssa tai ilman sitä on mahdollista ja hyvin siedetty potilailla, joilla on varhaisen vaiheen rintasyöpä. Toinen pieni tutkimus osoitti nab Paclitaxelin ja sen jälkeen 5-fluorourasiilin, epirubisiinin ja syklofosfamidin (FEC) käyttökelpoisuuden [16.] Antrasykliiniä sisältävä hoito-ohjelma, jota seuraa tavanomainen paklitakseli, on yksi yleisimmin määrätyistä adjuvanttikemoterapia-ohjelmista varhaisen rintasyövän hoidossa. Syklofosfamidia annetaan yhdessä doksorubisiinin tai sen epimeeriepirubisiinin kanssa. Epirubisiini saavuttaa samanlaisia ​​tehotuloksia kuin doksorubisiini, mutta aiheuttaa vähemmän kardiotoksisuutta [17 19].

Vaikka hoitostandardit vaihtelevat, vuonna 2011 adjuvanttikemoterapiaa suositellaan yleensä naisille, joilla on kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC) ja HER-vahvistetut kasvaimet. Naisilla, joilla on hormonireseptoripositiivisia kasvaimia ilman HER2-amplifikaatiota, kemoterapia on varattu kasvaimille, jotka ovat suuria tai joilla on laaja solmukohtaus ja/tai korkea riski biologia. Jälkimmäinen sisältää nuoren iän, imusolmukkeiden tilan tunkeutumisen, korkean proliferatiivisen indeksin (Ki67-ekspressio), alhaisemman ER/PR-ekspression, korkeamman onkotyypin Dx-pistemäärän ja luminaaliset B-kasvaimet [20]. Siten on kehittyviä suuntauksia räätälöidä terapiaa kasvaimen ominaisuuksien perusteella, jotka osoittavat havaitun riskin, potilastekijöitä, erityisesti komorbidin sairauden ja potilaan mieltymyksiä sekä vasteen ennusteen.

Rintasyövässä ydinantigeenille Ki67 värjäytyneiden solujen osuuden immunohistokemiallisesta arvioinnista on tullut laajalti käytetty menetelmä kasvainnäytteiden välisen proliferaation vertaamiseen[21]. Mahdollisia käyttökohteita ovat ennuste, kemoterapia- tai endokriiniselle hoidolle suhteellisen vasteen tai resistenssin ennustaminen, jäännösriskin arviointi potilailla, jotka saavat standardihoitoa, ja hoidon tehokkuuden dynaaminen biomarkkeri näytteissä, jotka on otettu ennen neoadjuvanttihoitoa, sen aikana ja sen jälkeen[21, 22]. . Ki67-merkintäindeksi on sisällytetty yhdeksi keinoksi tunnistaa kasvainten alatyypit vuoden 2011 St Gallenin kansainvälisessä asiantuntijakonsensuksessa varhaisen rintasyövän primaarisesta hoidosta[20]. Geeniekspressioryhmien analyysi on johtanut useiden pohjimmiltaan erilaisten rintasyövän alatyyppien tunnistamiseen[23]. Geeniekspressioprofiilia käyttämällä voidaan tehdä ero luminaalisten A- ja luminaalisten B-kasvaimien välillä. Vaikka molemmat alatyypit voivat olla ER-positiivisia, luminaaliset A-kasvaimet eivät todennäköisesti hyödy sytotoksisesta kemoterapiasta. Koska ei aina ole mahdollista saada geenien ilmentymisjoukkotietoja, yksinkertaistettu luokittelu, joka noudattaa tarkasti Cheang et al:n ehdottamaa luokitusta, jossa Ki67-leimausindeksin rajapiste

Oncotype Recurrence Score on validoitu 21 geenin määritys, jota tarjotaan nyt kaupallisena vertailulaboratoriotestinä (Oncotype DX, Genomic Health Inc. Redwood City, CA). 21 geenin paneeli sisältää geenejä, jotka osallistuvat kasvainsolujen lisääntymiseen ja hormonaaliseen vasteeseen, ominaisuuksia, joiden on raportoitu liittyvän kemoterapiavasteeseen yleensä. Onkotyyppi DX ei ainoastaan ​​mittaa rintasyövän uusiutumisen todennäköisyyttä naisilla, joilla on solmukohtanegatiivinen estrogeenireseptoripositiivinen rintasyöpä, vaan myös ennustaa kemoterapian hyödyn suuruuden [21, 26]. Kemoterapian hyödyn todennäköisyys on raportoitu alhaiseksi (Recurrence Score 30).[26] Oncotype DX:n päähyöty on adjuvanttiympäristössä, jossa se voisi olla tehokas työkalu ohjaamaan päätöstä sytotoksisen kemoterapian roolista hormonipositiivisissa kasvaimissa. Tässä neoadjuvanttitutkimuksessa käytämme Oncotype DX:ää ohjaamaan päätöstä kemoterapian käytöstä potilailla, joilla on kasvaimia, joilla on korkea Ki67 (>15), mutta alhainen ER-ekspressio, ja myös muissa ryhmissä, joilla voi olla alhainen Ki67 (

Tavoitteena on käyttää parasta yhdistelmää, hoidon järjestystä ja kestoa sekä ennakoida ja seurata vastetta tarkasti yksittäisellä potilaalla. Lisätutkimuksia tarvitaan hoito-ohjelmien optimoimiseksi patologisten vasteiden ja viime kädessä eloonjäämisen lisäämiseksi, ja lisätavoitteena on vähentää riskiä ja haittatapahtumia.

Tässä tutkimuksessa käytetään räätälöityä lähestymistapaa hoidon valitsemiseen, jolloin valitaan NAB Paclitaxel ja EC yksittäisen potilaan ja kasvaimen ominaisuuksien perusteella.

Rintasyövän kantasolut

Nykyään on yleisesti hyväksyttyä, että kyvyttömyytemme parantaa syöpää johtuu suurelta osin syövän sisällä olevasta solujen osajoukosta, joka muodostaa itseään ylläpitävän säiliön [25]. Nykyiset säteily- ja sytotoksiset kemoterapiat tuhoavat tehokkaammin lisääntyvät solut, jotka muodostavat suurimman osan kasvaimesta, mutta ovat suurelta osin tehottomia syövän kantasoluja (CSC) vastaan[26, 27]. Rintasyöpä oli ensimmäinen kiinteä pahanlaatuinen syöpä, josta CSC:t tunnistettiin [28] spesifisten solun pintamarkkeriproteiinien CD44 ja epiteelisolujen adheesiomolekyylien (EpCAM) kautta [29, 30]. EpCAM ja CD44v6 ovat parhaita saatavilla olevia, kliinisesti merkittäviä rintasyövän kantasolumarkkereita tämän hankkeen periaatteellisen työn todisteeksi [30].

Aptamers

Aptameerit ovat lyhyitä yksijuosteisia RNA:ta tai DNA:ta, jotka laskostuvat spesifisiin 3D-rakenteisiin ja sitoutuvat kohdemolekyyleihinsä suurella affiniteetilla ja spesifisyydellä[31]. Toisin kuin vasta-aineet, aptameerit pysyvät rakenteellisesti stabiileina useissa lämpötila- ja varastointiolosuhteissa. Ne ovat yleensä ei-immunogeenisiä, myrkyttömiä ja 20-25 kertaa pienempiä kuin monoklonaaliset vasta-aineet. Siten aptameerit tarjoavat useita etuja kudosten tunkeutumiseen ja niillä on lyhyempi kiertoaika ja nopeampi kehon puhdistuma, mikä johtaa alhaiseen taustakohinaan kuvantamisen aikana ja pienempään säteilyannokseen. Lisäksi aptameerejä voidaan valmistaa nopeasti, suhteellisen edullisesti ja korkealla homogeenisuudella [32, 33].

HDACi

Histonideasetylaaseilla (HDAC) on tärkeä rooli geenisäätelyssä. HDAC:ien estäjät (HDACi) ovat uusia syöpälääkkeitä, jotka indusoivat histonien (hyper)asetylaatiota ja estävät poikkeavien geenien repression[34]. HDACi herättää myös ei-histoniproteiinien asetylaatiota, mikä voi muuttaa tuumorigeneesin kannalta merkityksellisiä signalointiverkkoja ja nämä aineet voivat myös edistää (proto) onkoproteiinien hajoamista. Aikuisten kantasolut pysyvät lepotilassa, mutta ne pystyvät poistumaan lepotilasta ja nopeasti laajentumaan ja erilaistumaan vasteena stressiin. Syövän kantasolujen (CSC) lepotila on erittäin tärkeä syövän hoidossa, koska lepotilassa oleva CSC on usein vastustuskykyinen sekä tavanomaiselle hoidolle että kohdistetuille hoidoille. p53-geenillä on kriittinen rooli kantasolujen lepotilan säätelyssä [35]. CSC:t edistävät kemoterapiaa ja säteilyresistenssiä lisäämällä DNA:n korjauskapasiteettia ja histoni H3 -deasetylaatiota[35]. Viime aikoina HDACi:n rooli piilevien tai lepotilassa olevien solujen siirtämisessä aktivoituun tilaan ja niiden herkistymisessä muille hoidoille on noussut sekä HIV:n että syövän tutkimuksen painopisteeksi. HDAC-estäjiä on tutkittu monissa hematologisissa ja kiinteissä pahanlaatuisissa kasvaimissa, mutta vähän työtä on keskitytty rintasyöpään ja erityisesti CSC:hen[36, 37]. HDACi-tutkimus lepotilassa olevista CSC:istä rintakasvaimissa ja niiden säteily- ja kemoterapiavasteissa olisi erittäin kiinnostava kehitettäessä uusia terapeuttisia paradigmoja käyttämällä tämän luokan aineita.

NAD(P)H: kinonioksidoreduktaasi 1 ja NQO1*2 genotyyppi (P187S)

Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NAD+) on koentsyymi, jota löytyy kaikista soluista. Metaboliassa NAD+ osallistuu pelkistyshapetusreaktioihin (redox) kuljettaen elektroneja reaktiosta toiseen. Koentsyymi löytyy NAD+:na, joka on hapettava aine ja muodostaa NADH:ta. Tätä voidaan sitten käyttää pelkistimenä. Elektroninsiirtoreaktiot ovat NAD+:n päätehtävä. Sitä käytetään kuitenkin myös muissa soluprosesseissa, joista merkittävin on substraatti entsyymeille, jotka lisäävät tai poistavat kemiallisia ryhmiä proteiineista, translaation jälkeisissä modifikaatioissa. On näyttöä siitä, että oksidatiiviseen stressiin liittyvien geenien geneettiset variantit ennustavat vastustuskykyä kemoterapialle primaarisessa rintasyövässä ja että ituradan polymorfismit voivat vaikuttaa rintasyöpäpotilaiden kemoterapiaherkkyyteen[38].

Superoksididismutaasien ja NAD (P) H -kinonioksidoreduktaasien tilalla on prognostinen merkitys rintakarsinoomissa[39]. NQO1-entsyymi suojaa oksidatiiviselta stressiltä ja karsinogeneesiltä ja stabiloi p53-kasvainsuppressoria [40, 41]. NQO1-puutteellisilla hiirillä on vähentynyt p53-induktio ja apoptoosi. NQO1*2 on missense-variantti (NP_000894:p.187P4S) joka on homotsygoottinen 4–20 prosentilla ihmisväestöstä[42]. Soluilla, joilla on homotsygoottinen NQO1*2-genotyyppi, ei ole mitattavissa olevaa NQO1-aktiivisuutta, mikä heijastaa NQO1 P187S -proteiinin erittäin alhaisia ​​tasoja, ja proteiini muuttuu nopeasti ubikvitiiniproteasomireitin kautta[43]. Vaste epirubisiinille on heikentynyt NQO1*2-homotsygoottisissa rintasyöpäsoluissa in vitro, mikä heijastaa sekä p53-kytkettyjä että p53-riippumattomia NQO1:n rooleja. Mahdollinen viallinen antrasykliinivaste NQO1-puutteellisissa rintakasvaimissa voi aiheuttaa lisääntyneen genomisen epävakauden, jota kohonneet reaktiiviset happilajit edistävät, ja viittaa siihen, että NQO1-genotyyppi on rintasyövän prognostinen ja ennustava merkki. Homotsygoottisen yleisen missense-variantin (NQO1*2, rs1800566(T), NM_000903.2:c.558C4T), joka estää NQO1:n voimakkaasti, on osoitettu ennustavan huonon eloonjäämisen kahdella riippumattomalla rintasyöpää sairastavalla naisella, mikä on erityisen ilmeinen antrasykliinin jälkeen. perustuva adjuvanttikemoterapia epirubisiinilla[44]. Osana tätä tutkimusta arvioidaan kaikkien potilaiden NQO1*2-genotyyppistatus. Tässä asetuksessa voidaan tutkia korrelaatiota NQO1*2-genotyypin tilan ja vastenopeuden välillä. Tutkimuksessa arvioidaan räätälöidyn primaarisen systeemisen hoidon toteutettavuutta ja turvallisuutta tutkimuspopulaatiossa.