IST Abraxane neoadiuvante nel carcinoma mammario di nuova diagnosi (Neonab)

La prognosi e il tasso di sopravvivenza del carcinoma mammario variano a seconda dell'estensione della malattia, del performance status delle pazienti e del tipo di tumore, compreso lo stato del recettore degli estrogeni (ER), del recettore del progesterone (PR) e del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2 ). L'espressione di ER e PR generalmente indica una prognosi migliore rispetto alla sovraespressione di HER2 e il carcinoma mammario triplo negativo generalmente indica tumori più aggressivi con un alto tasso di crescita [1].

La terapia preoperatoria o neoadiuvante, nota anche come terapia sistemica primaria seguita da chirurgia e radioterapia adiuvante, è raccomandata per le pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato [2]. Gli studi che utilizzano la terapia sistemica primaria hanno dimostrato tassi utili di risposta clinica e tassi di risposta patologica completa (pCR) nella sola mammella e tassi di risposta patologica completa nelle note ascellari. I tassi di risposta variano considerevolmente, tuttavia i tassi di risposta alla chemioterapia citotossica sono stati uniformemente più alti nei tumori ER-negativi. C'è un ulteriore miglioramento nei tassi di risposta patologica completa di circa il 10% con l'aggiunta di un taxano [4]. Per il carcinoma mammario operabile, la terapia sistemica primaria può essere considerata un'alternativa alla terapia sistemica adiuvante per le pazienti che richiedono una mastectomia ma che desiderano un intervento chirurgico di conservazione del seno. Nei pazienti con tumori di grandi dimensioni che possono tecnicamente sottoporsi a mastectomia parziale, la terapia sistemica primaria può consentire un intervento chirurgico meno esteso e può portare a un risultato estetico migliore. La terapia sistemica primaria può anche essere consigliabile nei pazienti che hanno controindicazioni mediche all'intervento chirurgico o dove è richiesto un intervento chirurgico ritardato.

È stato riportato che il paclitaxel legato all'albumina nanoparticellare raggiunge una concentrazione di paclitaxel tumorale intracellulare più elevata attraverso il sistema di trasporto transendoteliale mediato dall'albumina [5]. È stata dimostrata una migliore tollerabilità ed efficacia rispetto a paclitaxel o docetaxel nel trattamento del carcinoma mammario metastatico [6, 7]. Nab paclitaxel è in fase di valutazione nel trattamento adiuvante di pazienti con carcinoma mammario [8, 9] e nel setting neoadiuvante [10.] L'impostazione preoperatoria offre l'opportunità di studiare i primi cambiamenti molecolari che possono verificarsi in risposta al trattamento. L'alterazione dei biomarcatori tra pre e post chemioterapia inclusi i recettori ormonali, il recettore del fattore di crescita epidermico umano (HER2) e Ki67 [11, 12] così come i percorsi genici [13] sono aree di possibile esplorazione negli studi neoadiuvanti in cui il tessuto è disponibile per l'analisi prima e dopo il trattamento chemioterapico. Particolari modelli di riduzione delle dimensioni del tumore alla risonanza magnetica possono essere predittivi di una risposta positiva, rilevando il tumore residuo non evidente alla mammografia o all'U/S e nella valutazione accurata del volume del tumore [14.] Anche i biomarcatori di risposta di imaging funzionale hanno una potenziale utilità nella valutazione della risposta al trattamento [15.] Uno studio recente ha riportato che 4 cicli di terapia adiuvante con la combinazione di nab Paclitaxel e ciclofosfamide, con o senza trastuzumab, sono fattibili e ben tollerati nelle pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale. Un altro piccolo studio ha dimostrato la fattibilità del nab Paclitaxel seguito da 5-fluorouracile, epirubicina e ciclofosfamide (FEC) [16.] Un regime contenente antraciclina seguito da paclitaxel convenzionale è tra i regimi di chemioterapia adiuvante più comunemente prescritti per il carcinoma mammario in fase iniziale. La ciclofosfamide viene somministrata in combinazione con la doxorubicina o il suo epimero epirubicina. L'epirubicina raggiunge risultati di efficacia simili alla doxorubicina, ma provoca una minore cardiotossicità [17, 19].

Sebbene gli standard di cura siano vari, la chemioterapia adiuvante nel 2011 è generalmente raccomandata nelle donne con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) e tumori HER amplificati. Nelle donne con tumori positivi ai recettori ormonali senza amplificazione HER2, la chemioterapia è riservata ai tumori di grandi dimensioni o con esteso coinvolgimento linfonodale e/o biologia ad alto rischio. Quest'ultimo include la giovane età, la presenza di invasione dello spazio linfovascolare, un alto indice proliferativo (espressione di Ki67), un'espressione ER/PR inferiore, un punteggio Oncotype Dx più elevato e tumori luminali B[20]. Pertanto, ci sono tendenze in evoluzione per adattare la terapia in base alle caratteristiche del tumore che indicano il rischio percepito, i fattori del paziente, in particolare le comorbidità e le preferenze del paziente, nonché la previsione della risposta.

Nel carcinoma mammario, la valutazione immunoistochimica della proporzione di colorazione cellulare per l'antigene nucleare Ki67 è diventata un metodo ampiamente utilizzato per confrontare la proliferazione tra campioni tumorali[21]. I potenziali usi includono la prognosi, la previsione della relativa risposta o resistenza alla chemioterapia o alla terapia endocrina, la stima del rischio residuo nei pazienti in terapia standard e come biomarcatore dinamico dell'efficacia del trattamento in campioni prelevati prima, durante e dopo la terapia neoadiuvante[21, 22] . L'indice di etichettatura del Ki67 è stato incorporato come uno dei mezzi per identificare i sottotipi tumorali dal Consenso degli esperti internazionali di San Gallo del 2011 sulla terapia primaria del carcinoma mammario in fase iniziale[20]. L'analisi degli array di espressione genica ha portato al riconoscimento di diversi sottotipi fondamentalmente diversi di cancro al seno[23]. Utilizzando il profilo di espressione genica è possibile distinguere tra tumori luminali A e tumori luminali B. Sebbene entrambi i sottotipi possano essere ER positivi, è improbabile che i tumori luminali A traggano beneficio dalla chemioterapia citotossica. Poiché non è sempre possibile ottenere informazioni sull'array di espressione genica, una classificazione semplificata, che segue da vicino quella proposta da Cheang et al.

L'Oncotype Recurrence Score è un test convalidato di 21 geni che viene ora offerto come test di laboratorio di riferimento commerciale (Oncotype DX, Genomic Health Inc. Redwood City, CA). Il pannello di 21 geni comprende geni coinvolti nella proliferazione delle cellule tumorali e nella risposta ormonale, caratteristiche che sono state segnalate essere associate alla risposta alla chemioterapia in generale. Oncotype DX non solo quantifica la probabilità di recidiva del carcinoma mammario nelle donne con carcinoma mammario linfonodale negativo e positivo per il recettore degli estrogeni, ma predice anche l'entità del beneficio della chemioterapia [21, 26]. La probabilità di beneficio della chemioterapia è riportata come bassa (punteggio di recidiva 30).[26] L'utilità principale di Oncotype DX è nel contesto adiuvante, dove potrebbe essere un potente strumento per guidare la decisione in merito al ruolo della chemioterapia citotossica nei tumori ormono-positivi. In questo studio neoadiuvante utilizzeremo Oncotype DX per guidare la decisione sull'uso della chemioterapia in pazienti con tumori che hanno Ki67 elevato (> 15) ma bassa espressione di ER e anche negli altri gruppi che possono avere Ki67 basso (

L'obiettivo è utilizzare la migliore combinazione, sequenza e durata della terapia insieme alla previsione e al monitoraggio della risposta con alta fedeltà nel singolo paziente. Sono necessari ulteriori studi per ottimizzare i regimi di trattamento in modo da aumentare i tassi di risposta patologica e, in ultima analisi, la sopravvivenza, con un ulteriore obiettivo di ridurre il rischio e gli eventi avversi.

Questo studio utilizza un approccio su misura per selezionare il trattamento che prevede la scelta di NAB Paclitaxel e EC in base alle caratteristiche individuali del paziente e del tumore.

Cellule staminali del cancro al seno

È ormai ampiamente accettato che la nostra incapacità di curare il cancro sia in gran parte dovuta alla presenza di un sottoinsieme di cellule all'interno di un cancro che costituisce un serbatoio di autosostenimento [25]. Le radiazioni attuali e le chemioterapie citotossiche distruggono più efficacemente le cellule proliferanti che costituiscono la maggior parte del tumore, ma sono in gran parte inefficaci contro le cellule staminali tumorali (CSC)[26, 27]. Il carcinoma mammario è stato il primo tumore maligno solido da cui sono state identificate le CSC[28], tramite specifiche proteine ​​marcatrici di superficie cellulare CD44 e molecole di adesione delle cellule epiteliali (EpCAM)[29, 30]. EpCAM e CD44v6 sono tra i migliori marcatori di cellule staminali del cancro al seno disponibili e clinicamente rilevanti per la prova del lavoro di principio in questo progetto [30] .

Aptameri

Gli aptameri sono brevi RNA o DNA a filamento singolo che si ripiegano in specifiche strutture 3D e si legano alle loro molecole bersaglio con elevata affinità e specificità[31]. A differenza degli anticorpi, gli aptameri rimangono strutturalmente stabili in un'ampia gamma di temperature e condizioni di conservazione. Sono generalmente non immunogeni, non tossici e sono da 20 a 25 volte più piccoli degli anticorpi monoclonali. Pertanto gli aptameri offrono numerosi vantaggi per la penetrazione nei tessuti e hanno un tempo di circolazione più breve e una più rapida rimozione del corpo, con conseguente basso rumore di fondo durante l'imaging e una minore dose di radiazioni. Inoltre, gli aptameri possono essere prodotti rapidamente, in modo relativamente economico e con elevata omogeneità [32, 33].

HDACi

Le istone deacetilasi (HDAC) svolgono un ruolo importante nella regolazione genica. Gli inibitori delle HDAC (HDACi) sono nuovi farmaci antitumorali, che inducono l'iperacetilazione dell'istone e contrastano la repressione genica aberrante[34]. HDACi evoca anche l'acetilazione di proteine ​​​​non istoniche, che può alterare le reti di segnalazione rilevanti per la tumorigenesi e questi agenti possono anche promuovere la degradazione delle (proto) oncoproteine. Le cellule staminali adulte sono mantenute in uno stato di quiescenza ma sono in grado di uscire dalla quiescenza e di espandersi e differenziarsi rapidamente in risposta allo stress. La quiescenza delle cellule staminali tumorali (CSC) è molto rilevante per la terapia del cancro poiché le CSC quiescenti sono spesso resistenti sia alla terapia convenzionale che alle terapie mirate. Il gene p53 svolge un ruolo fondamentale nella regolazione della quiescenza delle cellule staminali [35]. Le CSC promuovono la chemioterapia e la resistenza alle radiazioni attraverso un aumento della capacità di riparazione del DNA e della deacetilazione dell'istone H3[35]. Recentemente il ruolo dell'HDACi nel portare le cellule latenti o quiescenti a uno stato attivato e nel sensibilizzarle ad altri trattamenti è diventato oggetto di indagine sia nell'HIV che nel cancro. Gli inibitori dell'HDAC sono stati studiati in molte neoplasie ematologiche e solide, ma poco lavoro si è concentrato sul carcinoma mammario e in particolare sul CSC[36, 37]. Uno studio di HDACi su CSC quiescenti nei tumori al seno e le loro risposte alle radiazioni e alla chemioterapia sarebbe di grande interesse per lo sviluppo di nuovi paradigmi terapeutici utilizzando questa classe di agenti.

NAD(P)H:chinone ossidoreduttasi 1 e genotipo NQO1*2 (P187S)

La nicotinammide adenina dinucleotide, (NAD+), è un coenzima presente in tutte le cellule. Nel metabolismo, il NAD+ è coinvolto nelle reazioni di ossidazione di riduzione (redox), trasportando elettroni da una reazione all'altra. Il coenzima si trova come NAD+, che è un agente ossidante e forma NADH. Questo può quindi essere utilizzato come agente riducente. Le reazioni di trasferimento elettronico sono la funzione principale del NAD+. Tuttavia, è utilizzato anche in altri processi cellulari, il più notevole dei quali è un substrato di enzimi che aggiungono o rimuovono gruppi chimici dalle proteine, nelle modificazioni post-traduzionali. Esistono prove del fatto che le varianti genetiche nei geni correlati allo stress ossidativo predicono la resistenza alla chemioterapia nel carcinoma mammario primario e che i polimorfismi della linea germinale possono influenzare la sensibilità alla chemioterapia nei pazienti con carcinoma mammario[38].

Lo stato delle superossido dismutasi e delle NAD (P) H chinone ossidoreduttasi ha un significato prognostico nei carcinomi mammari[39]. L'enzima NQO1 protegge dallo stress ossidativo e dalla cancerogenesi e stabilizza il soppressore tumorale p53[40, 41]. I topi carenti di NQO1 mostrano una ridotta induzione di p53 e apoptosi. NQO1*2 è una variante missenso (NP_000894:p.187P4S) che è omozigote nel 4-20% della popolazione umana[42]. Le cellule con il genotipo omozigote NQO1*2 non hanno attività NQO1 misurabile, riflettendo i livelli molto bassi della proteina NQO1 P187S, che subisce un rapido ricambio attraverso la via del proteasoma dell'ubiquitina[43]. La risposta all'epirubicina è compromessa nelle cellule di carcinoma mammario omozigote NQO1*2 in vitro, riflettendo sia i ruoli p53linked che p53independent di NQO1. Una potenziale risposta antraciclinica difettosa nei tumori al seno con deficit di NQO1 può conferire una maggiore instabilità genomica promossa da specie reattive dell'ossigeno elevate e suggerire che il genotipo NQO1 è un marker prognostico e predittivo per il cancro al seno. È stato dimostrato che una variante missenso comune omozigote (NQO1*2, rs1800566(T), NM_000903.2:c.558C4T) che disabilita NQO1 predice una scarsa sopravvivenza tra due serie indipendenti di donne con carcinoma mammario, un effetto particolarmente evidente dopo antraciclina chemioterapia adiuvante con epirubicina[44]. Nell'ambito di questo studio verrà valutato lo stato del genotipo NQO1*2 di tutti i pazienti. In questa impostazione è possibile esplorare una correlazione tra lo stato del genotipo NQO1*2 e il tasso di risposta. Lo studio valuterà la fattibilità e la sicurezza della terapia sistemica primaria su misura nella popolazione dello studio.