IST Abraxane néoadjuvant dans le cancer du sein nouvellement diagnostiqué (Neonab)

Le pronostic et le taux de survie du cancer du sein varient en fonction de l'étendue de la maladie, de l'état fonctionnel des patientes et du type de tumeur, y compris le statut du récepteur des œstrogènes (RE), du récepteur de la progestérone (PR) et du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2 ). L'expression de ER et PR indique généralement un meilleur pronostic que la surexpression de HER2 et le cancer du sein triple négatif indique généralement des cancers plus agressifs avec un taux de croissance élevé [1].

Un traitement préopératoire ou néoadjuvant, également appelé traitement systémique primaire suivi d'une chirurgie et d'une radiothérapie adjuvante, est recommandé pour les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé [2]. Des études utilisant une thérapie systémique primaire ont démontré des taux utiles de réponse clinique et des taux de réponse complète pathologique (pCR) dans le sein seul et des taux de réponse complète pathologique dans les notes axillaires. Les taux de réponse varient considérablement, mais les taux de réponse à la chimiothérapie cytotoxique ont été uniformément plus élevés dans les tumeurs ER négatives. Il y a une amélioration supplémentaire des taux de réponse complète pathologique d'environ 10 % avec l'ajout d'un taxane [4]. Pour le cancer du sein opérable, le traitement systémique primaire peut être considéré comme une alternative au traitement systémique adjuvant pour les patientes qui nécessitent une mastectomie mais qui souhaitent une chirurgie conservatrice du sein. Chez les patients atteints de grosses tumeurs qui peuvent techniquement subir une tumorectomie, la thérapie systémique primaire peut permettre une intervention chirurgicale moins étendue et peut entraîner un meilleur résultat esthétique. Un traitement systémique primaire peut également être conseillé chez les patients qui ont des contre-indications médicales à la chirurgie ou lorsqu'une intervention chirurgicale différée est nécessaire.

Il a été rapporté que le paclitaxel lié à l'albumine nanoparticulaire permet d'obtenir une concentration intracellulaire plus élevée de paclitaxel tumoral via le système de transport transendothélial médié par l'albumine [5]. Une meilleure tolérance et une meilleure efficacité ont été démontrées par rapport au paclitaxel ou au docétaxel dans le traitement du cancer du sein métastatique [6, 7]. Le nab paclitaxel est en cours d'évaluation dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d'un cancer du sein [8, 9] et dans le cadre néoadjuvant [10.] Le cadre préopératoire offre la possibilité d'étudier les changements moléculaires précoces qui peuvent survenir en réponse au traitement. L'altération des biomarqueurs entre pré et post-chimiothérapie, y compris les récepteurs hormonaux, le récepteur du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et Ki67 [11, 12] ainsi que les voies génétiques [13] sont des domaines d'exploration possibles dans les études néoadjuvantes où le tissu est disponible pour l'analyse avant et après le traitement de chimiothérapie. Des schémas particuliers de réduction de la taille de la tumeur à l'IRM peuvent être prédictifs d'une réponse réussie, en détectant une tumeur résiduelle non apparente à la mammographie ou à l'échographie et en une évaluation précise du volume de la tumeur [14.] Les biomarqueurs d'imagerie fonctionnelle de la réponse ont également une utilité potentielle dans l'évaluation de la réponse au traitement [15.] Une étude récente a rapporté que 4 cycles de traitement adjuvant avec l'association de nab Paclitaxel et de cyclophosphamide, avec ou sans trastuzumab, sont réalisables et bien tolérés chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce. Une autre petite étude a démontré la faisabilité du nab Paclitaxel suivi du 5-fluorouracile, de l'épirubicine et du cyclophosphamide (FEC) [16.] Un régime contenant de l'anthracycline suivi de paclitaxel conventionnel fait partie des régimes de chimiothérapie adjuvante les plus couramment prescrits pour le cancer du sein précoce. Le cyclophosphamide est administré en association avec la doxorubicine ou son épimère l'épirubicine. L'épirubicine atteint des résultats d'efficacité similaires à la doxorubicine mais provoque moins de cardiotoxicité [17 19].

Bien que les normes de soins soient variées, la chimiothérapie adjuvante en 2011 est généralement recommandée chez les femmes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC) et de tumeurs amplifiées HER. Chez les femmes atteintes de tumeurs à récepteurs hormonaux positifs sans amplification HER2, la chimiothérapie est réservée aux tumeurs de grande taille ou présentant une atteinte ganglionnaire étendue et/ou une biologie à haut risque. Ce dernier comprend le jeune âge, la présence d'une invasion de l'espace lymphovasculaire, un indice de prolifération élevé (expression de Ki67), une expression ER/PR plus faible, un score Oncotype Dx plus élevé et des tumeurs luminales B [20]. Ainsi, il existe des tendances évolutives pour adapter le traitement en fonction des caractéristiques de la tumeur indiquant le risque perçu, les facteurs du patient, en particulier la maladie comorbide et les préférences du patient ainsi que la prédiction de la réponse.

Dans le cancer du sein, l'évaluation immunohistochimique de la proportion de cellules colorées pour l'antigène nucléaire Ki67 est devenue une méthode largement utilisée pour comparer la prolifération entre les échantillons de tumeurs [21]. Les utilisations potentielles incluent le pronostic, la prédiction de la réactivité ou de la résistance relative à la chimiothérapie ou à l'hormonothérapie, l'estimation du risque résiduel chez les patients sous traitement standard et en tant que biomarqueur dynamique de l'efficacité du traitement dans des échantillons prélevés avant, pendant et après le traitement néoadjuvant [21, 22] . L'indice d'étiquetage Ki67 a été intégré comme l'un des moyens d'identification des sous-types de tumeurs par le Consensus international d'experts de Saint-Gall de 2011 sur le traitement primaire du cancer du sein précoce[20]. L'analyse des réseaux d'expression génique a abouti à la reconnaissance de plusieurs sous-types fondamentalement différents de cancer du sein [23]. En utilisant le profil d'expression génique, une distinction peut être faite entre les tumeurs luminales A et luminales B. Bien que les deux sous-types puissent être ER positifs, il est peu probable que les tumeurs luminales A bénéficient d'une chimiothérapie cytotoxique. Parce qu'il n'est pas toujours possible d'obtenir des informations sur le tableau d'expression génique, une classification simplifiée, suivant de près celle proposée par Cheang et al, selon laquelle un seuil pour l'indice de marquage Ki67 de

L'Oncotype Recurrence Score est un test validé de 21 gènes qui est maintenant proposé comme test de laboratoire de référence commercial (Oncotype DX, Genomic Health Inc. Redwood City, CA). Le panel de 21 gènes comprend des gènes impliqués dans la prolifération des cellules tumorales et la réponse hormonale, des caractéristiques qui ont été rapportées comme étant associées à la réponse à la chimiothérapie en général. Oncotype DX non seulement quantifie la probabilité de récidive du cancer du sein chez les femmes atteintes d'un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire et avec récepteurs aux œstrogènes positifs, mais prédit également l'ampleur du bénéfice de la chimiothérapie [21, 26]. La probabilité de bénéfice de la chimiothérapie est signalée comme faible (score de récurrence de 30).[26] La principale utilité d'Oncotype DX réside dans le cadre adjuvant où il pourrait être un outil puissant pour guider la décision concernant le rôle de la chimiothérapie cytotoxique dans les tumeurs hormono-positives. Dans cette étude néoadjuvante, nous utiliserons Oncotype DX pour guider la décision concernant l'utilisation de la chimiothérapie chez les patients atteints de tumeurs qui ont un Ki67 élevé (> 15) mais une faible expression de ER et également dans les autres groupes qui peuvent avoir un Ki67 faible (

L'objectif est d'utiliser la meilleure combinaison, séquence et durée de traitement, ainsi que de prédire et de surveiller la réponse avec une grande fidélité chez chaque patient. D'autres études sont nécessaires pour optimiser les schémas thérapeutiques afin d'augmenter les taux de réponse pathologique et, en fin de compte, la survie, dans le but supplémentaire de réduire les risques et les événements indésirables.

Cette étude utilise une approche personnalisée pour sélectionner un traitement impliquant le choix de NAB Paclitaxel et EC en fonction des caractéristiques individuelles du patient et de la tumeur.

Cellules souches du cancer du sein

Il est maintenant largement admis que notre incapacité à guérir le cancer est en grande partie due à la présence d'un sous-ensemble de cellules au sein d'un cancer qui constitue un réservoir d'auto-entretien [25]. Les radiations et les chimiothérapies cytotoxiques actuelles détruisent plus efficacement les cellules proliférantes qui forment la majeure partie de la tumeur, mais sont largement inefficaces contre les cellules souches cancéreuses (CSC) [26, 27]. Le cancer du sein a été la première tumeur maligne solide à partir de laquelle des CSC ont été identifiés [28], via des protéines marqueurs de surface cellulaire spécifiques CD44 et des molécules d'adhérence des cellules épithéliales (EpCAM) [29, 30]. EpCAM et CD44v6 sont parmi les meilleurs marqueurs de cellules souches du cancer du sein disponibles et cliniquement pertinents pour la preuve de principe dans ce projet [30] .

Aptamères

Les aptamères sont de courts ARN ou ADN simple brin qui se replient en structures 3D spécifiques et se lient à leurs molécules cibles avec une affinité et une spécificité élevées [31]. Contrairement aux anticorps, les aptamères restent structurellement stables dans une large gamme de températures et de conditions de stockage. Ils sont généralement non immunogènes, non toxiques et sont 20 à 25 fois plus petits que les anticorps monoclonaux. Ainsi, les aptamères offrent plusieurs avantages pour la pénétration tissulaire et ont un temps de circulation plus court et une clairance corporelle plus rapide, ce qui se traduit par un faible bruit de fond pendant l'imagerie et une dose de rayonnement plus faible. De plus, les aptamères peuvent être produits rapidement, à peu de frais et avec une grande homogénéité [32, 33].

HDACi

Les histone désacétylases (HDAC) jouent un rôle important dans la régulation des gènes. Les inhibiteurs des HDAC (HDACi) sont de nouveaux médicaments anticancéreux, qui induisent l'(hyper)acétylation des histones et neutralisent la répression génique aberrante [34]. Les HDACi évoquent également l'acétylation des protéines non histones, ce qui peut altérer les réseaux de signalisation pertinents pour la tumorigenèse et ces agents peuvent également favoriser la dégradation des (proto) oncoprotéines. Les cellules souches adultes sont maintenues dans un état de quiescence mais sont capables de sortir de la quiescence et de se développer et de se différencier rapidement en réponse au stress. La quiescence des cellules souches cancéreuses (CSC) est très pertinente pour le traitement du cancer puisque la CSC quiescente est souvent résistante à la fois à la thérapie conventionnelle et aux thérapies ciblées. Le gène p53 joue un rôle essentiel dans la régulation de la quiescence des cellules souches [35]. Les CSC favorisent la résistance à la chimiothérapie et aux radiations grâce à une augmentation de la capacité de réparation de l'ADN et de la désacétylation de l'histone H3 [35]. Récemment, le rôle de HDACi dans le déplacement des cellules latentes ou quiescentes vers un état activé et leur sensibilisation à d'autres traitements est devenu un centre d'investigation à la fois pour le VIH et le cancer. Les inhibiteurs d'HDAC ont été étudiés dans de nombreuses tumeurs malignes hématologiques et solides mais peu de travaux se sont concentrés sur le cancer du sein et en particulier sur le SCC [36, 37]. Une étude de l'HDACi sur les CSC quiescentes dans les tumeurs du sein et leurs réponses à la radiothérapie et à la chimiothérapie serait d'un grand intérêt pour développer de nouveaux paradigmes thérapeutiques utilisant cette classe d'agents.

NAD(P)H:quinone oxydoréductase 1 et génotype NQO1*2 (P187S)

Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) est une coenzyme présente dans toutes les cellules. Dans le métabolisme, le NAD+ est impliqué dans les réactions d'oxydation par réduction (redox), transportant les électrons d'une réaction à l'autre. La coenzyme se trouve sous la forme de NAD+, qui est un agent oxydant et forme le NADH. Celui-ci peut alors être utilisé comme agent réducteur. Les réactions de transfert d'électrons sont la fonction principale du NAD+. Cependant, il est également utilisé dans d'autres processus cellulaires, le plus notable étant un substrat d'enzymes qui ajoutent ou suppriment des groupes chimiques des protéines, dans les modifications post-traductionnelles. Il existe des preuves que des variants génétiques dans les gènes liés au stress oxydatif prédisent la résistance à la chimiothérapie dans le cancer du sein primaire et que les polymorphismes germinaux peuvent affecter la sensibilité à la chimiothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein [38].

Le statut des superoxyde dismutases et des NAD(P)H quinone oxydoréductases a une signification pronostique dans les carcinomes mammaires[39]. L'enzyme NQO1 protège contre le stress oxydatif et la carcinogenèse et stabilise le suppresseur de tumeur p53 [40, 41]. Les souris déficientes en NQO1 présentent une induction et une apoptose réduites de p53. NQO1*2 est une variante faux-sens (NP_000894:p.187P4S) qui est homozygote dans 4 à 20 % de la population humaine[42]. Les cellules avec le génotype homozygote NQO1 * 2 n'ont pas d'activité NQO1 mesurable, reflétant les très faibles niveaux de la protéine NQO1 P187S, qui subit un renouvellement rapide via la voie du protéasome ubiquitine [43]. La réponse à l'épirubicine est altérée dans les cellules de carcinome mammaire homozygotes NQO1 * 2 in vitro, reflétant à la fois les rôles liés à p53 et indépendants de p53 de NQO1. Une réponse défectueuse potentielle à l'anthracycline dans les tumeurs du sein déficientes en NQO1 peut conférer une instabilité génomique accrue favorisée par des espèces réactives de l'oxygène élevées, et suggère que le génotype NQO1 est un marqueur pronostique et prédictif du cancer du sein. Il a été démontré qu'un variant faux-sens commun homozygote (NQO1*2, rs1800566(T), NM_000903.2:c.558C4T) qui désactive fortement NQO1 prédit une faible survie parmi deux séries indépendantes de femmes atteintes d'un cancer du sein, un effet particulièrement évident après l'anthracycline chimiothérapie adjuvante à base d'épirubicine[44]. Dans le cadre de cette étude, le statut génotypique NQO1*2 de tous les patients sera évalué. Une corrélation peut être explorée entre le statut du génotype NQO1 * 2 et le taux de réponse dans ce contexte. L'étude évaluera la faisabilité et l'innocuité d'un traitement systémique primaire personnalisé dans la population étudiée.