IST 新辅助 Abraxane 治疗新诊断乳腺癌 (Neonab)

乳腺癌的预后和生存率取决于疾病的程度、患者的体能状态和肿瘤类型，包括雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的状态). ER 和 PR 的表达通常比 HER2 的过度表达预示着更好的预后，而三阴性乳腺癌通常预示着更具侵袭性的癌症和高生长率 [1]。

对于局部晚期乳腺癌患者，建议进行术前或新辅助治疗，也称为主要全身治疗，然后进行手术和辅助放疗 [2]。 使用主要全身治疗的研究已经证明了单独乳房的临床反应率和病理完全反应率 (pCR) 率以及腋窝的病理完全反应率。 反应率差异很大，但 ER 阴性肿瘤对细胞毒性化学疗法的反应率普遍较高。 添加紫杉烷后，病理学完全缓解率进一步提高了约 10% [4]。 对于可手术的乳腺癌，对于需要进行乳房切除术但希望进行保乳手术的患者，可以考虑将主要全身治疗作为辅助全身治疗的替代方案。 对于技术上可以进行乳房肿瘤切除术的大肿瘤患者，主要全身治疗可能允许较小范围的手术并可能产生更好的美容效果。 对于有手术禁忌症或需要延迟手术的患者，也可能建议进行初级全身治疗。

据报道，纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇可通过白蛋白介导的跨内皮转运系统实现更高的细胞内肿瘤紫杉醇浓度 [5]。 与紫杉醇或多西紫杉醇相比，在治疗转移性乳腺癌方面具有更好的耐受性和疗效 [6, 7]。 Nab 紫杉醇正在评估乳腺癌患者的辅助治疗 [8, 9] 和新辅助治疗 [10.] 术前设置提供了一个机会来研究可能因治疗而发生的早期分子变化。 化疗前后生物标志物的改变，包括激素受体、人表皮生长因子受体 (HER2) 和 Ki67 [11、12] 以及基因通路 [13]，是新辅助研究中可能探索的领域，组织可用于分析化疗前后。 MRI 上肿瘤大小缩小的特定模式可以预测成功的反应，检测乳房 X 线照片或 U/S 上不明显的残留肿瘤，并准确评估肿瘤体积 [14]。 反应的功能成像生物标志物在评估治疗反应方面也具有潜在效用 [15.] 最近的一项研究报告说，联合白蛋白紫杉醇和环磷酰胺联合或不联合曲妥珠单抗进行 4 个周期的辅助治疗是可行的，并且在早期乳腺癌患者中耐受性良好。 另一项小型研究证明了白蛋白结合紫杉醇继以 5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺 (FEC) [16] 的可行性。 含蒽环类药物的方案继之以常规紫杉醇是早期乳腺癌最常用的辅助化疗方案之一。 环磷酰胺与多柔比星或其差向异构体表柔比星联合使用。 表柔比星的疗效与多柔比星相似，但心脏毒性较小 [17-19]。

尽管护理标准各不相同，但 2011 年的辅助化疗通常被推荐用于患有三阴性乳腺癌 (TNBC) 和 HER 扩增肿瘤的女性。 在没有 HER2 扩增的激素受体阳性肿瘤的女性中，化疗仅用于大肿瘤或广泛淋巴结受累和/或高风险生物学。 后者包括年轻、存在淋巴血管间隙侵犯、高增殖指数（Ki67 表达）、较低的 ER/PR 表达、较高的 Oncotype Dx 评分和管腔 B 肿瘤 [20]。 因此，根据指示感知风险的肿瘤特征、患者因素，特别是合并症和患者偏好以及反应预测，存在定制治疗的发展趋势。

在乳腺癌中，对细胞核抗原 Ki67 染色比例的免疫组织化学评估已成为一种广泛使用的比较肿瘤样本增殖的方法[21]。 潜在用途包括预后、预测对化疗或内分泌治疗的相对反应性或耐药性、估计接受标准治疗的患者的残余风险，以及作为新辅助治疗之前、期间和之后采集的样本中治疗效果的动态生物标志物 [21, 22] . Ki67标记指数已被2011年圣加仑早期乳腺癌初级治疗国际专家共识纳入作为鉴别肿瘤亚型的手段之一[20]。 基因表达阵列分析导致识别出几种根本不同的乳腺癌亚型[23]。 使用基因表达谱可以区分管腔 A 肿瘤和管腔 B 肿瘤。 虽然两种亚型都可能是 ER 阳性，但管腔 A 型肿瘤不太可能从细胞毒性化疗中获益。 因为获得基因表达阵列信息并不总是可行的，所以简化分类，严格遵循 Cheang 等人提出的分类，其中 Ki67 标记指数的切点

Oncotype Recurrence Score 是经过验证的 21 基因测定，现在作为商业参考实验室测试提供（Oncotype DX，Genomic Health Inc. Redwood City，CA）。 21 个基因组包括参与肿瘤细胞增殖和激素反应的基因，据报道，这些特征通常与化疗反应相关。 Oncotype DX 不仅可以量化淋巴结阴性、雌激素受体阳性乳腺癌患者乳腺癌复发的可能性，还可以预测化疗获益的程度 [21、26]。 据报道化疗获益的可能性很低（复发评分 30）。 [26] Oncotype DX 的主要用途是在辅助环境中，它可能是一个强大的工具，可以指导关于细胞毒性化学疗法在激素阳性肿瘤中的作用的决策。 在这项新辅助研究中，我们将使用 Oncotype DX 来指导对具有高 Ki67 (>15) 但低 ER 表达的肿瘤患者以及可能具有低 Ki67 的其他组患者进行化疗的决策（

目标是使用最佳组合、治疗顺序和治疗持续时间，并以高保真度预测和监测个体患者的反应。 需要进一步的研究来优化治疗方案，以提高病理反应率并最终提高生存率，进一步的目标是降低风险和不良事件。

本研究使用量身定制的方法来选择治疗，包括根据患者个体和肿瘤特征选择 NAB 紫杉醇和 EC。

乳腺癌干细胞

现在人们普遍认为，我们无法治愈癌症很大程度上是由于癌症中存在构成自我维持储库的细胞亚群 [25]。 目前的放疗和细胞毒性化疗更有效地破坏了构成肿瘤主体的增殖细胞，但对癌症干细胞 (CSC) 基本上无效 [26, 27]。 乳腺癌是第一个通过特异性细胞表面标记蛋白 CD44 和上皮细胞粘附分子 (EpCAM) [29, 30] 鉴定出 CSC 的实体恶性肿瘤[28]。 EpCAM 和 CD44v6 是最可用的、临床相关的乳腺癌干细胞标记物，用于证明该项目的原理工作 [30]。

适体

适配体是短的单链 RNA 或 DNA，可折叠成特定的 3D 结构并以高亲和力和特异性与其靶分子结合[31]。 与抗体不同，适体在广泛的温度和储存条件下保持结构稳定。 它们通常是非免疫原性的、无毒的并且比单克隆抗体小 20 到 25 倍。 因此，适体为组织穿透提供了几个优势，并且具有更短的循环时间和更快的身体清除，从而导致成像期间的低背景噪声和更低的辐射剂量。 此外，适配体可以快速、相对便宜且同质性高的方式生产 [32, 33]。

HDACi

组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 在基因调控中起重要作用。 HDAC 抑制剂 (HDACi) 是新型抗癌药物，可诱导组蛋白（过度）乙酰化并抵消异常基因抑制[34]。 HDACi 还引起非组蛋白乙酰化，这可以改变与肿瘤发生相关的信号网络，并且这些药物还可以促进（原）癌蛋白的降解。 成体干细胞维持在静止状态，但能够退出静止状态并快速扩增和分化以应对压力。 癌症干细胞 (CSC) 的静止与癌症治疗高度相关，因为静止的 CSC 通常对常规疗法和靶向疗法均有抵抗力。 p53 基因在调节干细胞静止中起着关键作用 [35]。 CSCs 通过增加 DNA 修复能力和组蛋白 H3 去乙酰化来促进化疗和放疗抵抗[35]。 最近，HDACi 在将潜伏或静止细胞移动到激活状态并使它们对其他治疗敏感方面的作用已成为 HIV 和癌症研究的焦点。 HDAC 抑制剂已在许多血液学和实体恶性肿瘤中进行了研究，但很少有研究关注乳腺癌，尤其是 CSC [36, 37]。 研究 HDACi 对乳腺肿瘤中的静止 CSC 及其放疗和化疗反应，对于使用此类药物开发新的治疗范例具有重要意义。

NAD(P)H：醌氧化还原酶 1 和 NQO1*2 基因型 (P187S)

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 是一种存在于所有细胞中的辅酶。 在新陈代谢中，NAD+ 参与还原氧化 (redox) 反应，将电子从一个反应转移到另一个反应。 辅酶被发现为 NAD+，它是一种氧化剂并形成 NADH。 然后可以将其用作还原剂。 电子转移反应是NAD+的主要功能。 然而，它也用于其他细胞过程，最值得注意的是在翻译后修饰中添加或去除蛋白质化学基团的酶底物。 有证据表明，氧化应激相关基因的遗传变异可预测原发性乳腺癌对化疗的耐药性，而且种系多态性可影响乳腺癌患者的化疗敏感性[38]。

超氧化物歧化酶和 NAD (P) H 醌氧化还原酶的状态在乳腺癌中具有预后意义[39]。 NQO1 酶可防止氧化应激和致癌作用，并稳定 p53 肿瘤抑制因子 [40, 41]。 NQO1 缺陷小鼠显示 p53 诱导和细胞凋亡减少。 NQO1*2 是错义变体 (NP_000894:p.187P4S) 在 4-20% 的人群中是纯合子 [42]。 具有纯合 NQO1*2 基因型的细胞没有可测量的 NQO1 活性，反映出 NQO1 P187S 蛋白的水平非常低，该蛋白通过泛素蛋白酶体途径进行快速周转 [43]。 NQO1*2 纯合子乳腺癌细胞在体外对表柔比星的反应受损，反映了 NQO1 的 p53 连锁和 p53 独立作用。 NQO1 缺陷型乳腺肿瘤中潜在的缺陷性蒽环类药物反应可能会增加活性氧物质促进的基因组不稳定性，并表明 NQO1 基因型是乳腺癌的预后和预测标志物。 强烈禁用 NQO1 的纯合常见错义变异 (NQO1*2, rs1800566(T), NM_000903.2:c.558C4T) 已被证明可以预测两个独立系列的乳腺癌女性的生存率低下，这种效应在蒽环类药物治疗后尤为明显以表柔比星为基础的辅助化疗[44]。 作为本研究的一部分，将评估所有患者的 NQO1*2 基因型状态。 在此设置中，可以探索 NQO1*2 基因型状态和响应率之间的相关性。 该研究将评估研究人群中量身定制的主要全身治疗的可行性和安全性。