Abraxane neoadyuvante IST en cáncer de mama recién diagnosticado (Neonab)

El pronóstico y la tasa de supervivencia del cáncer de mama varían según la extensión de la enfermedad, el estado funcional de las pacientes y el tipo de tumor, incluido el estado del receptor de estrógeno (RE), el receptor de progesterona (PR) y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). ). La expresión de ER y PR generalmente indica un mejor pronóstico que la sobreexpresión de HER2 y el cáncer de mama triple negativo generalmente indica cánceres más agresivos con una alta tasa de crecimiento [1].

La terapia preoperatoria o neoadyuvante, que también se conoce como terapia sistémica primaria seguida de cirugía y radioterapia adyuvante, se recomienda para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado [2]. Los estudios que utilizan la terapia sistémica primaria han demostrado tasas útiles de respuesta clínica y tasas de respuesta patológica completa (pCR) en la mama sola y tasas de respuesta patológica completa en las notas axilares. Las tasas de respuesta varían considerablemente; sin embargo, las tasas de respuesta a la quimioterapia citotóxica han sido uniformemente más altas en los tumores ER negativos. Hay una mejora adicional en las tasas de respuesta patológica completa de alrededor del 10 % con la adición de un taxano [4]. Para el cáncer de mama operable, la terapia sistémica primaria se puede considerar como una alternativa a la terapia sistémica adyuvante para pacientes que requieren una mastectomía pero que desean una cirugía de conservación de la mama. En pacientes con tumores grandes que técnicamente pueden someterse a una lumpectomía, la terapia sistémica primaria puede permitir una cirugía menos extensa y puede dar como resultado un mejor resultado cosmético. La terapia sistémica primaria también puede ser aconsejable en pacientes que tienen contraindicaciones médicas para la cirugía o cuando se requiere una cirugía diferida.

Se informa que el paclitaxel unido a nanopartículas de albúmina logra una mayor concentración de paclitaxel en el tumor intracelular a través del sistema de transporte transendotelial mediado por albúmina [5]. Se ha demostrado una mejor tolerabilidad y eficacia en comparación con paclitaxel o docetaxel en el tratamiento del cáncer de mama metastásico [6, 7]. Nab paclitaxel se está evaluando en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama [8, 9] y en el entorno neoadyuvante [10]. El entorno preoperatorio brinda la oportunidad de estudiar los primeros cambios moleculares que pueden ocurrir en respuesta al tratamiento. La alteración de los biomarcadores entre la quimioterapia previa y posterior, incluidos los receptores hormonales, el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y Ki67 [11, 12], así como las vías genéticas [13], son áreas de posible exploración en estudios neoadyuvantes en los que el tejido está disponible para el análisis. antes y después del tratamiento de quimioterapia. Los patrones particulares de reducción en el tamaño del tumor en la resonancia magnética pueden predecir una respuesta exitosa, detectando un tumor residual que no es evidente en la mamografía o ecografía y en la evaluación precisa del volumen del tumor [14]. Los biomarcadores de imagen funcional de la respuesta también tienen una utilidad potencial para evaluar la respuesta al tratamiento [15]. Un estudio reciente informó que 4 ciclos de terapia adyuvante con la combinación de nab Paclitaxel y ciclofosfamida, con o sin trastuzumab, es factible y bien tolerado en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano. Otro pequeño estudio demostró la viabilidad de nab Paclitaxel seguido de 5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida (FEC) [16]. Un régimen que contiene antraciclinas seguido de paclitaxel convencional se encuentra entre los regímenes de quimioterapia adyuvante más comúnmente recetados para el cáncer de mama temprano. La ciclofosfamida se administra en combinación con doxorrubicina o su epímero epirrubicina. La epirubicina logra resultados de eficacia similares a los de la doxorrubicina pero causa menos cardiotoxicidad [17, 19].

Aunque los estándares de atención varían, la quimioterapia adyuvante en 2011 generalmente se recomienda en mujeres con cáncer de mama triple negativo (TNBC) y tumores amplificados por HER. En mujeres con tumores con receptores hormonales positivos sin amplificación de HER2, la quimioterapia se reserva para tumores que son grandes o con afectación ganglionar extensa y/o biología de alto riesgo. Estos últimos incluyen edad joven, presencia de invasión del espacio linfovascular, un alto índice proliferativo (expresión de Ki67), menor expresión de ER/PR, mayor puntuación de Oncotype Dx y tumores luminales B[20]. Por lo tanto, hay tendencias en evolución para adaptar la terapia en función de las características del tumor que indican el riesgo percibido, los factores del paciente, particularmente la enfermedad comórbida y las preferencias del paciente, así como la predicción de la respuesta.

En el cáncer de mama, la evaluación inmunohistoquímica de la proporción de células que se tiñen para el antígeno nuclear Ki67 se ha convertido en un método ampliamente utilizado para comparar la proliferación entre muestras tumorales [21]. Los usos potenciales incluyen el pronóstico, la predicción de la respuesta relativa o la resistencia a la quimioterapia o la terapia endocrina, la estimación del riesgo residual en pacientes con terapia estándar y como biomarcador dinámico de la eficacia del tratamiento en muestras tomadas antes, durante y después de la terapia neoadyuvante[21, 22] . El índice de marcado Ki67 se incorporó como uno de los medios para identificar subtipos de tumores en el Consenso internacional de expertos de St Gallen de 2011 sobre la terapia primaria del cáncer de mama temprano [20]. El análisis de matrices de expresión génica ha resultado en el reconocimiento de varios subtipos fundamentalmente diferentes de cáncer de mama[23]. Usando el perfil de expresión génica se puede hacer una distinción entre tumores luminales A y luminales B. Si bien ambos subtipos podrían ser ER positivos, es poco probable que los tumores luminales A se beneficien de la quimioterapia citotóxica. Debido a que no siempre es factible obtener información de la matriz de expresión génica, una clasificación simplificada, siguiendo de cerca la propuesta por Cheang et al, por la cual un punto de corte para el índice de etiquetado Ki67 de

La puntuación de recurrencia de Oncotype es un ensayo validado de 21 genes que ahora se ofrece como una prueba de laboratorio de referencia comercial (Oncotype DX, Genomic Health Inc. Redwood City, CA). El panel de 21 genes incluye genes involucrados en la proliferación de células tumorales y la respuesta hormonal, características que se ha informado que están asociadas con la respuesta a la quimioterapia en general. Oncotype DX no solo cuantifica la probabilidad de recurrencia del cáncer de mama en mujeres con cáncer de mama con ganglios negativos y receptores de estrógeno positivos, sino que también predice la magnitud del beneficio de la quimioterapia [21, 26]. La probabilidad de beneficio de la quimioterapia se informa como baja (Recurrence Score 30).[26] La principal utilidad de Oncotype DX es en el entorno adyuvante, donde podría ser una poderosa herramienta para guiar la decisión sobre el papel de la quimioterapia citotóxica en los tumores con hormonas positivas. En este estudio neoadyuvante emplearemos Oncotype DX para guiar la decisión sobre el uso de quimioterapia en pacientes con tumores que tienen Ki67 alto (>15) pero expresión baja de ER y también en los otros grupos que pueden tener Ki67 bajo (

El objetivo es utilizar la mejor combinación, secuencia y duración de la terapia junto con la predicción y el seguimiento de la respuesta con alta fidelidad en el paciente individual. Se necesitan más estudios para optimizar los regímenes de tratamiento a fin de aumentar las tasas de respuesta patológica y, en última instancia, la supervivencia, con el objetivo adicional de reducir el riesgo y los eventos adversos.

Este estudio utiliza un enfoque personalizado para seleccionar el tratamiento que implica la elección de NAB Paclitaxel y EC en función de las características individuales del paciente y del tumor.

Células madre del cáncer de mama

Ahora se acepta ampliamente que nuestra incapacidad para curar el cáncer se debe en gran medida a la presencia de un subconjunto de células dentro de un cáncer que constituye una reserva de autosostenimiento [25]. La radiación actual y las quimioterapias citotóxicas destruyen con mayor eficacia las células en proliferación que forman la mayor parte del tumor, pero son en gran medida ineficaces contra las células madre cancerosas (CSC) [26, 27]. El cáncer de mama fue la primera neoplasia maligna sólida a partir de la cual se identificaron CSC [28], a través de proteínas marcadoras de superficie celular específicas CD44 y moléculas de adhesión de células epiteliales (EpCAM) [29, 30]. EpCAM y CD44v6 se encuentran entre los mejores marcadores disponibles de células madre de cáncer de mama clínicamente relevantes para la prueba del trabajo principal en este proyecto [30] .

aptámeros

Los aptámeros son ARN o ADN cortos de cadena sencilla que se pliegan en estructuras 3D específicas y se unen a sus moléculas diana con alta afinidad y especificidad[31]. A diferencia de los anticuerpos, los aptámeros permanecen estructuralmente estables en una amplia gama de temperaturas y condiciones de almacenamiento. Por lo general, no son inmunogénicos, no son tóxicos y son de 20 a 25 veces más pequeños que los anticuerpos monoclonales. Por lo tanto, los aptámeros ofrecen varias ventajas para la penetración en los tejidos y tienen un tiempo de circulación más corto y una eliminación corporal más rápida, lo que da como resultado un ruido de fondo bajo durante la obtención de imágenes y una dosis de radiación más baja. Además, los aptámeros se pueden producir rápidamente, de forma relativamente económica y con una gran homogeneidad [32, 33].

HDACi

Las histonas desacetilasas (HDAC) juegan un papel importante en la regulación génica. Los inhibidores de HDAC (HDACi) son nuevos fármacos contra el cáncer que inducen la (hiper) acetilación de histonas y contrarrestan la represión génica aberrante [34]. HDACi también evoca la acetilación de proteínas no histonas, lo que puede alterar las redes de señalización relevantes para la tumorigénesis y estos agentes también pueden promover la degradación de (proto) oncoproteínas. Las células madre adultas se mantienen en un estado inactivo, pero pueden salir de la inactividad y expandirse y diferenciarse rápidamente en respuesta al estrés. La inactividad de las células madre cancerosas (CSC) es muy relevante para la terapia del cáncer, ya que la CSC inactiva a menudo es resistente tanto a la terapia convencional como a las terapias dirigidas. El gen p53 juega un papel fundamental en la regulación de la inactividad de las células madre [35]. Las CSC promueven la resistencia a la quimioterapia y la radiación a través de un aumento en la capacidad de reparación del ADN y en la desacetilación de la histona H3[35]. Recientemente, el papel de HDACi en mover células latentes o quiescentes a un estado activado y sensibilizarlas a otros tratamientos se ha convertido en un foco de investigación tanto en el VIH como en el cáncer. Los inhibidores de HDAC se han estudiado en muchas neoplasias malignas hematológicas y sólidas, pero se ha centrado poco en el cáncer de mama y, en particular, en la CSC [36, 37]. Un estudio de HDACi en CSC inactivas en tumores de mama y sus respuestas a la radiación y la quimioterapia sería de gran interés para desarrollar nuevos paradigmas terapéuticos utilizando esta clase de agentes.

NAD(P)H:quinona oxidorreductasa 1 y genotipo NQO1*2 (P187S)

El dinucleótido de nicotinamida y adenina, (NAD+), es una coenzima que se encuentra en todas las células. En el metabolismo, el NAD+ participa en las reacciones de oxidación por reducción (redox), transportando electrones de una reacción a otra. La coenzima se encuentra como NAD+, que es un agente oxidante y forma NADH. Esto se puede utilizar entonces como un agente reductor. Las reacciones de transferencia de electrones son la función principal de NAD+. Sin embargo, también se utiliza en otros procesos celulares, siendo el más destacable un sustrato de enzimas que añaden o eliminan grupos químicos de las proteínas, en modificaciones postraduccionales. Existe evidencia de que las variantes genéticas en los genes relacionados con el estrés oxidativo predicen la resistencia a la quimioterapia en el cáncer de mama primario y que los polimorfismos de la línea germinal pueden afectar la sensibilidad a la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama[38].

El estado de las superóxido dismutasas y NAD (P) H quinona oxidorreductasas tiene importancia pronóstica en los carcinomas de mama [39]. La enzima NQO1 protege contra el estrés oxidativo y la carcinogénesis y estabiliza el supresor de tumores p53 [40, 41]. Los ratones deficientes en NQO1 muestran una reducción de la inducción de p53 y de la apoptosis. NQO1*2 es una variante sin sentido (NP_000894:p.187P4S) que es homocigoto en el 4-20% de la población humana[42]. Las células con el genotipo homocigoto NQO1*2 no tienen actividad NQO1 medible, lo que refleja los niveles muy bajos de la proteína NQO1 P187S, que experimenta una rápida renovación a través de la vía del proteasoma de la ubiquitina [43]. La respuesta a la epirubicina se ve afectada en células de carcinoma de mama homocigotas NQO1*2 in vitro, lo que refleja las funciones de NQO1 ligadas a p53 e independientes de p53. Una posible respuesta antraciclina defectuosa en tumores de mama deficientes en NQO1 puede conferir una mayor inestabilidad genómica promovida por especies reactivas de oxígeno elevadas, y sugiere que el genotipo NQO1 es un marcador pronóstico y predictivo para el cáncer de mama. Se ha demostrado que una variante sin sentido común homocigota (NQO1*2, rs1800566(T), NM_000903.2:c.558C4T) que deshabilita fuertemente a NQO1 predice una supervivencia pobre en dos series independientes de mujeres con cáncer de mama, un efecto particularmente evidente después de la antraciclina quimioterapia adyuvante basada en epirubicina [44]. Como parte de este estudio, se evaluará el estado del genotipo NQO1*2 de todos los pacientes. Se puede explorar una correlación entre el estado del genotipo NQO1*2 y la tasa de respuesta en este entorno. El estudio evaluará la viabilidad y seguridad de la terapia sistémica primaria personalizada en la población de estudio.