새로 진단된 유방암에서 IST 신보조제 Abraxane (Neonab)

유방암의 예후와 생존율은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)의 상태를 포함하여 질병의 정도, 환자의 수행 상태 및 종양의 유형에 따라 다릅니다. ). ER과 PR의 발현은 일반적으로 HER2의 과발현보다 더 좋은 예후를 나타내며 삼중 음성 유방암은 일반적으로 높은 성장 속도를 가진 더 공격적인 암을 나타냅니다[1].

국소적으로 진행된 유방암 환자에게는 수술 전 또는 선행 요법(일차 전신 요법으로 알려진 후 수술 및 보조 방사선 요법)이 권장됩니다[2]. 1차 전신 요법을 사용한 연구는 유방 단독에서의 임상 반응 및 병리학적 완전 반응(pCR) 비율 및 겨드랑이 노트에서 병리학적 완전 반응 비율의 유용한 비율을 입증했습니다. 반응률은 상당히 다양하지만 세포독성 화학요법에 대한 반응률은 ER 음성 종양에서 일정하게 더 높았습니다. 탁산을 추가하면 약 10%의 병리학적 완전 반응률이 추가로 개선됩니다[4]. 수술 가능한 유방암의 경우, 유방 절제술이 필요하지만 유방 보존 수술을 원하는 환자를 위한 보조 전신 요법의 대안으로 일차 전신 요법을 고려할 수 있습니다. 기술적으로 종괴절제술을 받을 수 있는 큰 종양이 있는 환자의 경우 일차 전신 요법으로 덜 광범위한 수술이 가능하고 더 나은 미용적 결과를 가져올 수 있습니다. 1차 전신 요법은 수술에 대한 의학적 금기 사항이 있거나 수술 지연이 필요한 환자에게도 권장될 수 있습니다.

나노입자 알부민 결합 파클리탁셀은 알부민 매개 경내피 수송 시스템을 통해 더 높은 세포내 종양 파클리탁셀 농도를 달성하는 것으로 보고되었습니다[5]. 전이성 유방암의 치료에서 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 비교할 때 더 나은 내약성 및 효능이 입증되었습니다[6, 7]. Nab 파클리탁셀은 유방암 환자의 보조 치료[8, 9] 및 신보조 설정[10.]에서 평가되고 있습니다. 수술 전 설정은 치료에 대한 반응으로 발생할 수 있는 초기 분자 변화를 연구할 수 있는 기회를 제공합니다. 호르몬 수용체, 인간 표피 성장 인자 수용체(HER2) 및 Ki67[11, 12] 및 유전자 경로[13]를 포함하는 화학 요법 전후 사이의 바이오마커의 변경은 조직을 분석에 사용할 수 있는 신보강 연구에서 가능한 탐구 영역입니다. 화학 요법 치료 전과 후. MRI에서 종양 크기 감소의 특정 패턴은 성공적인 반응을 예측할 수 있으며 유방 촬영 사진이나 U/S에서 명확하지 않은 잔여 종양을 감지하고 종양 부피를 정확하게 평가할 수 있습니다[14.]. 반응의 기능적 이미징 바이오마커는 또한 치료 반응을 평가하는 데 잠재적인 유용성을 가지고 있습니다[15.] 최근 연구에 따르면 nab 파클리탁셀과 시클로포스파미드의 병용 보조 요법(트라스투주맙 포함 또는 포함되지 않음)이 조기 유방암 환자에게 실행 가능하고 내약성이 양호하다고 보고되었습니다. 또 다른 소규모 연구에서는 nab Paclitaxel에 이어 5-fluorouracil, epirubicin 및 cyclophosphamide(FEC)의 타당성을 입증했습니다[16.] 기존의 파클리탁셀이 뒤따르는 안트라사이클린 함유 요법은 초기 유방암에 대해 가장 일반적으로 처방되는 보조 화학 요법 요법 중 하나입니다. 사이클로포스파미드는 독소루비신 또는 그 에피머 에피루비신과 함께 투여됩니다. Epirubicin은 doxorubicin과 유사한 효능 결과를 달성하지만 심장 독성은 더 적습니다[17 19].

치료 표준은 다양하지만 2011년 보조 화학 요법은 일반적으로 삼중 음성 유방암(TNBC) 및 HER 증폭 종양이 있는 여성에게 권장됩니다. HER2 증폭이 없는 호르몬 수용체 양성 종양이 있는 여성의 경우, 화학요법은 크기가 크거나 광범위한 결절 침범 및/또는 고위험 생물학이 있는 종양에 사용됩니다. 후자에는 어린 나이, 림프혈관 공간 침범의 존재, 높은 증식 지수(Ki67 발현), 낮은 ER/PR 발현, 높은 Oncotype Dx 점수 및 내강 B 종양이 포함됩니다[20]. 따라서 인지된 위험을 나타내는 종양 특성, 환자 요인, 특히 동반 질환 및 환자 선호도 및 반응 예측을 기반으로 치료를 맞춤화하는 진화하는 경향이 있습니다.

유방암에서 핵 항원 Ki67에 대한 세포 염색 비율의 면역조직화학적 평가는 종양 샘플 간의 증식을 비교하는 데 널리 사용되는 방법이 되었습니다[21]. 잠재적인 용도로는 예후, 상대적 반응성 예측 또는 화학 요법 또는 내분비 요법에 대한 저항성, 표준 요법 환자의 잔류 위험 추정, 신보강 요법 전, 도중 및 후에 채취한 샘플에서 치료 효능의 동적 바이오마커[21, 22]가 포함됩니다. . Ki67 라벨링 인덱스는 2011 St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer[20]에 의해 종양 아형을 식별하는 수단 중 하나로 통합되었습니다. 유전자 발현 배열의 분석은 근본적으로 다른 몇 가지 유방암 하위 유형을 인식하는 결과를 낳았습니다[23]. 유전자 발현 프로필을 사용하여 luminal A 종양과 luminal B 종양 사이에 구별이 이루어질 수 있습니다. 두 하위 유형 모두 ER 양성일 수 있지만 내강 A 종양은 세포 독성 화학 요법의 이점을 얻지 못할 것입니다. 유전자 발현 어레이 정보를 얻는 것이 항상 가능한 것은 아니기 때문에 Cheang 등이 제안한 Ki67 라벨링 인덱스에 대한 컷포인트를 밀접하게 따르는 단순화된 분류입니다.

Oncotype Recurrence Score는 현재 상업적 참조 실험실 테스트로 제공되는 검증된 21개 유전자 분석입니다(Oncotype DX, Genomic Health Inc. Redwood City, CA). 21개 유전자 패널에는 일반적으로 화학 요법 반응과 관련이 있는 것으로 보고된 특성인 종양 세포 증식 및 호르몬 반응에 관여하는 유전자가 포함됩니다. Oncotype DX는 림프절 음성, 에스트로겐 수용체 양성 유방암 여성의 유방암 재발 가능성을 정량화할 뿐만 아니라 화학 요법 혜택의 크기도 예측합니다[21, 26]. 화학 요법 혜택의 가능성은 낮은 것으로 보고됩니다(재발 점수 30).[26] Oncotype DX의 주요 유용성은 호르몬 양성 종양에서 세포 독성 화학 요법의 역할에 관한 결정을 안내하는 강력한 도구가 될 수 있는 보조 설정에 있습니다. 이 신 보조 연구에서 우리는 Ki67이 높지만(>15) ER 발현이 낮은 종양 환자와 낮은 Ki67을 가질 수 있는 다른 그룹에서 화학 요법 사용에 대한 결정을 안내하기 위해 Oncotype DX를 사용할 것입니다.

목표는 개별 환자에서 높은 충실도로 반응을 예측하고 모니터링하면서 치료의 최상의 조합, 순서 및 기간을 사용하는 것입니다. 병리학적 반응률과 궁극적으로 생존율을 높이고 위험과 부작용을 줄이는 추가 목표를 위해 치료 요법을 최적화하기 위한 추가 연구가 필요합니다.

이 연구는 개별 환자 및 종양 특성을 기반으로 NAB 파클리탁셀 및 EC의 선택과 관련된 치료법을 선택하기 위해 맞춤형 접근 방식을 사용합니다.

유방암 줄기세포

암을 치료할 수 없는 우리의 무능력은 주로 자가 유지의 저장고를 구성하는 암 내에 세포의 하위 집합이 존재하기 때문이라는 것이 현재 널리 받아들여지고 있습니다[25]. 현재 방사선 및 세포 독성 화학 요법은 종양의 대부분을 형성하는 증식 세포를 보다 효과적으로 파괴하지만 암 줄기 세포(CSC)에 대해서는 대체로 효과가 없습니다[26, 27]. 유방암은 특정 세포 표면 마커 단백질 CD44 및 상피 세포 접착 분자(EpCAM)[29, 30]를 통해 CSC가 확인된 최초의 고형 악성 종양이었습니다. EpCAM 및 CD44v6은 이 프로젝트의 원리 증명 작업을 위한 가장 유용하고 임상적으로 관련된 유방암 줄기 세포 마커 중 하나입니다[30].

압타머

앱타머는 특정 3D 구조로 접히고 높은 친화력과 특이성으로 표적 분자에 결합하는 짧은 단일 가닥 RNA 또는 DNA입니다[31]. 항체와 달리 앱타머는 광범위한 온도 및 보관 조건에서 구조적으로 안정적입니다. 그들은 일반적으로 면역원성이 없고 독성이 없으며 단클론 항체보다 20~25배 더 작습니다. 따라서 압타머는 조직 침투에 여러 가지 이점을 제공하고 순환 시간이 짧고 신체 청소가 빨라 영상 촬영 중 배경 소음이 적고 방사선량이 적습니다. 또한 압타머는 신속하고 상대적으로 저렴하며 높은 균질성으로 생산할 수 있습니다[32, 33].

HDACi

HDAC(Histone deacetylases)는 유전자 조절에 중요한 역할을 합니다. HDAC 억제제(HDACi)는 히스톤(과다) 아세틸화를 유도하고 비정상적인 유전자 억제에 대응하는 새로운 항암제입니다[34]. HDACi는 또한 종양 형성과 관련된 신호 네트워크를 변경할 수 있는 비히스톤 단백질 아세틸화를 유발하며 이러한 제제는 또한 (원)종양 단백질의 분해를 촉진할 수 있습니다. 성체 줄기 세포는 정지 상태로 유지되지만 정지 상태를 종료하고 스트레스에 반응하여 빠르게 확장 및 분화할 수 있습니다. 정지 상태의 암 줄기 세포(CSC)는 종종 기존 요법과 표적 요법 모두에 내성이 있기 때문에 암 줄기 세포(CSC)의 정지는 암 치료와 매우 관련이 있습니다. p53 유전자는 줄기 세포 정지를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다[35]. CSCs는 DNA 복구 능력과 히스톤 H3 탈아세틸화의 증가를 통해 화학 요법과 방사선 저항성을 촉진합니다[35]. 최근 잠복기 또는 정지기 세포를 활성화 상태로 이동시키고 다른 치료법에 민감하게 만드는 HDACi의 역할이 HIV와 암 모두에서 조사의 초점이 되었습니다. HDAC 억제제는 많은 혈액 및 고형 악성 종양에서 연구되었지만 유방암, 특히 CSC에 초점을 맞춘 연구는 거의 없습니다[36, 37]. 유방 종양의 정지기 CSC에 대한 HDACi 연구와 방사선 및 화학 요법 반응은 이러한 종류의 약제를 사용하여 새로운 치료 패러다임을 개발하는 데 큰 관심을 가질 것입니다.

NAD(P)H:퀴논 산화환원효소 1 및 NQO1*2 유전자형(P187S)

Nicotinamide adenine dinucleotide(NAD+)는 모든 세포에서 발견되는 조효소입니다. 대사에서 NAD+는 한 반응에서 다른 반응으로 전자를 운반하는 환원 산화(산화 환원) 반응에 관여합니다. 조효소는 NAD+로 발견되며 이는 산화제이며 NADH를 형성합니다. 그런 다음 환원제로 사용할 수 있습니다. 전자 이동 반응은 NAD+의 주요 기능입니다. 그러나 다른 세포 과정에서도 사용되며 가장 주목할만한 것은 번역 후 변형에서 단백질에서 화학 그룹을 추가하거나 제거하는 효소의 기질입니다. 산화 스트레스 관련 유전자의 유전적 변이가 원발성 유방암에서 화학요법에 대한 내성을 예측하고 생식계열 다형성이 유방암 환자의 화학요법 민감성에 영향을 미칠 수 있다는 증거가 있습니다[38].

수퍼옥사이드 디스뮤타아제와 NAD(P)H 퀴논 산화환원효소의 상태는 유방암에서 예후적 의미가 있습니다[39]. NQO1 효소는 산화 스트레스와 발암을 방지하고 p53 종양 억제 인자를 안정화합니다[40, 41]. NQO1 결핍 마우스는 감소된 p53 유도 및 세포사멸을 나타냅니다. NQO1*2는 미스센스 변종입니다(NP_000894:p.187P4S). 이는 인구의 4-20%에서 동형 접합체입니다[42]. homozygous NQO1*2 유전자형을 가진 세포는 측정 가능한 NQO1 활성이 없으며, 이는 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 빠른 전환을 겪는 NQO1 P187S 단백질의 매우 낮은 수준을 반영합니다[43]. 에피루비신에 대한 반응은 시험관 내 NQO1*2 동형접합 유방암 세포에서 손상되어 NQO1의 p53 연결 및 p53 독립적 역할을 모두 반영합니다. NQO1 결핍 유방 종양에서 잠재적인 결함 안트라사이클린 반응은 증가된 활성 산소 종에 의해 촉진된 증가된 게놈 불안정성을 부여할 수 있으며 NQO1 유전자형이 유방암에 대한 예후 및 예측 마커임을 시사합니다. NQO1을 강력하게 비활성화하는 동형접합 공통 미스센스 변이체(NQO1*2, rs1800566(T), NM_000903.2:c.558C4T)는 유방암을 앓고 있는 두 개의 독립적인 일련의 여성들 사이에서 낮은 생존율을 예측하는 것으로 나타났습니다. 그 효과는 특히 안트라사이클린 이후에 분명합니다. 에피루비신[44]을 사용한 기반 보조 화학 요법. 이 연구의 일환으로 모든 환자의 NQO1*2 유전자형 상태를 평가할 것입니다. 이 설정에서 NQO1*2 유전자형 상태와 반응률 사이의 상관관계를 탐색할 수 있습니다. 이 연구는 연구 집단에서 맞춤형 1차 전신 요법의 타당성과 안전성을 평가할 것입니다.