Неоадъювантная ИСТ Абраксан при недавно диагностированном раке молочной железы (Neonab)

Прогноз и выживаемость при раке молочной железы варьируются в зависимости от степени заболевания, общего состояния пациентов и типа опухоли, включая состояние рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) и рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). ). Экспрессия ER и PR обычно указывает на лучший прогноз, чем сверхэкспрессия HER2, а тройной негативный рак молочной железы обычно указывает на более агрессивный рак с высокой скоростью роста [1].

Предоперационная или неоадъювантная терапия, также известная как первичная системная терапия с последующим хирургическим вмешательством и адъювантной лучевой терапией, рекомендуется для пациентов с местнораспространенным раком молочной железы [2]. Исследования с использованием первичной системной терапии продемонстрировали полезную частоту клинического ответа и частоту полного патологического ответа (pCR) только в молочной железе и частоту полного патологического ответа в подмышечных впадинах. Частота ответа значительно различается, однако частота ответа на цитотоксическую химиотерапию была неизменно выше при ER-негативных опухолях. При добавлении таксана наблюдается дополнительное улучшение частоты полного патологического ответа примерно на 10 % [4]. При операбельном раке молочной железы первичная системная терапия может рассматриваться как альтернатива адъювантной системной терапии для пациентов, которым требуется мастэктомия, но которые желают операции по сохранению груди. У пациентов с большими опухолями, которым технически может быть выполнена лампэктомия, первичная системная терапия может позволить менее обширную операцию и может привести к лучшему косметическому результату. Первичная системная терапия также может быть рекомендована пациентам, имеющим медицинские противопоказания к хирургическому вмешательству или требующим отсроченного хирургического вмешательства.

Сообщается, что паклитаксел, связанный с наночастицами альбумина, обеспечивает более высокую концентрацию внутриклеточного паклитаксела в опухоли посредством трансэндотелиальной транспортной системы, опосредованной альбумином [5]. Была продемонстрирована лучшая переносимость и эффективность по сравнению с паклитакселом или доцетакселом при лечении метастатического рака молочной железы [6, 7]. Наб паклитаксел оценивается в адъювантном лечении пациентов с раком молочной железы [8, 9] и в условиях неоадъювантного лечения [10]. Предоперационная обстановка дает возможность изучить ранние молекулярные изменения, которые могут возникнуть в ответ на лечение. Изменение биомаркеров до и после химиотерапии, включая рецепторы гормонов, рецептор эпидермального фактора роста человека (HER2) и Ki67 [11, 12], а также генные пути [13], являются областями возможных исследований в неоадъювантных исследованиях, при которых ткань доступна для анализа. до и после химиотерапевтического лечения. Конкретные закономерности уменьшения размера опухоли на МРТ могут быть предикторами успешного ответа, обнаружения остаточной опухоли, не видимой на маммограмме или УЗИ, и точной оценки объема опухоли [14]. Функциональные визуализирующие биомаркеры ответа также могут быть полезны при оценке ответа на лечение [15]. В недавнем исследовании сообщалось, что 4 цикла адъювантной терапии комбинацией nab паклитаксела и циклофосфамида с трастузумабом или без него осуществимы и хорошо переносятся пациентами с раком молочной железы на ранней стадии. Другое небольшое исследование продемонстрировало возможность применения nab паклитаксела с последующим назначением 5-фторурацила, эпирубицина и циклофосфамида (FEC) [16]. Схема, содержащая антрациклин, за которой следует обычный паклитаксел, является одной из наиболее часто назначаемых схем адъювантной химиотерапии при раннем раке молочной железы. Циклофосфамид назначают в комбинации с доксорубицином или его эпимером эпирубицином. Эпирубицин достигает аналогичных результатов по эффективности с доксорубицином, но вызывает меньшую кардиотоксичность [17–19].

Хотя стандарты лечения различаются, адъювантная химиотерапия в 2011 году обычно рекомендуется женщинам с тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) и опухолями с усилением HER. У женщин с опухолями, позитивными по гормональным рецепторам, без амплификации HER2, химиотерапия показана при опухолях больших размеров или с обширным поражением узлов и/или с высоким биологическим риском. К последним относятся молодой возраст, наличие инвазии лимфоваскулярного пространства, высокий пролиферативный индекс (экспрессия Ki67), более низкая экспрессия ER/PR, более высокий показатель Oncotype Dx и просветные опухоли B [20]. Таким образом, развиваются тенденции к адаптации терапии на основе характеристик опухоли, указывающих на предполагаемый риск, факторы пациента, особенно сопутствующее заболевание и предпочтения пациента, а также прогнозирование ответа.

При раке молочной железы иммуногистохимическая оценка доли клеток, окрашивающихся на ядерный антиген Ki67, стала широко используемым методом для сравнения пролиферации между образцами опухоли [21]. Потенциальные области применения включают прогнозирование, предсказание относительной чувствительности или резистентности к химиотерапии или эндокринной терапии, оценку остаточного риска у пациентов, получающих стандартную терапию, а также в качестве динамического биомаркера эффективности лечения в образцах, взятых до, во время и после неоадъювантной терапии [21, 22]. . Индекс маркировки Ki67 был включен в качестве одного из средств идентификации подтипов опухоли в соответствии с Международным экспертным консенсусом в Санкт-Галлене 2011 года по первичной терапии раннего рака молочной железы [20]. Анализ массивов экспрессии генов привел к распознаванию нескольких принципиально разных подтипов рака молочной железы [23]. Используя профиль экспрессии генов, можно провести различие между люминальными опухолями A и люминальными B опухолями. Хотя оба подтипа могут быть ER-положительными, опухоли просвета А вряд ли получат пользу от цитотоксической химиотерапии. Поскольку не всегда возможно получить информацию о массиве экспрессии генов, упрощенная классификация, точно следующая за предложенной Чеангом и др.

Шкала повторения онкотипа — это подтвержденный анализ 21 гена, который в настоящее время предлагается в качестве коммерческого справочного лабораторного теста (Oncotype DX, Genomic Health Inc., Редвуд-Сити, Калифорния). Панель из 21 гена включает гены, участвующие в пролиферации опухолевых клеток и гормональном ответе, характеристиках, которые, как сообщается, связаны с ответом на химиотерапию в целом. Онкотип DX не только количественно определяет вероятность рецидива рака молочной железы у женщин с раком молочной железы с отрицательным поражением лимфатических узлов и положительным рецептором эстрогена, но также предсказывает величину положительного эффекта химиотерапии [21, 26]. Вероятность положительного эффекта химиотерапии оценивается как низкая (показатель рецидива 30) [26]. Основная польза Oncotype DX заключается в адъювантной терапии, где он может стать мощным инструментом для принятия решения о роли цитотоксической химиотерапии при гормонопозитивных опухолях. В этом неоадъювантном исследовании мы будем использовать Oncotype DX для принятия решения о применении химиотерапии у пациентов с опухолями с высоким Ki67 (>15), но низкой экспрессией ER, а также в других группах, которые могут иметь низкий Ki67 (

Цель состоит в том, чтобы использовать наилучшую комбинацию, последовательность и продолжительность терапии вместе с прогнозированием и мониторингом ответа с высокой точностью у конкретного пациента. Необходимы дальнейшие исследования для оптимизации схем лечения, чтобы увеличить частоту патологического ответа и, в конечном счете, выживаемость, с дальнейшей целью снижения риска и нежелательных явлений.

В этом исследовании используется индивидуальный подход к выбору лечения, включающий выбор NAB паклитаксела и ЭК на основе индивидуальных характеристик пациента и опухоли.

Стволовые клетки рака молочной железы

В настоящее время широко признано, что наша неспособность вылечить рак во многом связана с наличием в раке подмножества клеток, которые составляют резервуар самоподдерживающихся [25]. Современная радиация и цитотоксическая химиотерапия более эффективно уничтожают пролиферирующие клетки, составляющие основную часть опухоли, но практически неэффективны против раковых стволовых клеток (CSC) [26, 27]. Рак молочной железы был первым солидным злокачественным новообразованием, из которого были идентифицированы РСК [28] с помощью специфических маркерных белков клеточной поверхности CD44 и молекул адгезии эпителиальных клеток (EpCAM) [29, 30]. EpCAM и CD44v6 являются одними из лучших доступных, клинически значимых маркеров стволовых клеток рака молочной железы для доказательства принципиальной работы в этом проекте [30].

аптамеры

Аптамеры представляют собой короткие одноцепочечные РНК или ДНК, которые складываются в специфические трехмерные структуры и связываются со своими молекулами-мишенями с высокой аффинностью и специфичностью [31]. В отличие от антител аптамеры остаются структурно стабильными в широком диапазоне температур и условий хранения. Как правило, они неиммуногенны, нетоксичны и в 20–25 раз меньше, чем моноклональные антитела. Таким образом, аптамеры предлагают несколько преимуществ для проникновения в ткани и имеют более короткое время циркуляции и более быстрое выведение из организма, что приводит к низкому фоновому шуму во время визуализации и более низкой дозе облучения. Кроме того, аптамеры могут быть получены быстро, относительно недорого и с высокой гомогенностью [32, 33].

HDACi

Деацетилазы гистонов (HDAC) играют важную роль в регуляции генов. Ингибиторы HDAC (HDACi) представляют собой новые противораковые препараты, которые индуцируют (гипер)ацетилирование гистонов и противодействуют репрессии аберрантных генов [34]. HDACi также вызывает ацетилирование негистоновых белков, что может изменить сигнальные сети, имеющие отношение к онкогенезу, и эти агенты также могут способствовать деградации (прото) онкобелков. Взрослые стволовые клетки поддерживаются в состоянии покоя, но способны выходить из состояния покоя и быстро расширяться и дифференцироваться в ответ на стресс. Состояние покоя раковых стволовых клеток (CSC) имеет большое значение для терапии рака, поскольку покоящиеся CSC часто устойчивы как к традиционной, так и к таргетной терапии. Ген p53 играет критическую роль в регуляции покоя стволовых клеток [35]. ОСК способствуют резистентности к химиотерапии и лучевой терапии за счет увеличения способности репарации ДНК и деацетилирования гистона Н3 [35]. Недавно роль HDACi в переводе латентных или покоящихся клеток в активированное состояние и повышении их чувствительности к другим методам лечения стала предметом исследований как при ВИЧ, так и при раке. Ингибиторы HDAC изучались при многих гематологических и солидных злокачественных новообразованиях, но мало исследований было посвящено раку молочной железы и особенно CSC [36, 37]. Изучение HDACi на покоящихся CSC в опухолях молочной железы и их реакции на лучевую и химиотерапию может представлять большой интерес для разработки новых терапевтических парадигм с использованием этого класса агентов.

NAD(P)H:хиноноксидоредуктаза 1 и генотип NQO1*2 (P187S)

Никотинамидадениндинуклеотид (НАД+) представляет собой кофермент, обнаруженный во всех клетках. В метаболизме НАД+ участвует в окислительно-восстановительных (окислительно-восстановительных) реакциях, перенося электроны из одной реакции в другую. Коэнзим находится в виде НАД+, который является окислителем и образует НАДН. Затем его можно использовать в качестве восстановителя. Реакции переноса электрона являются основной функцией НАД+. Однако он также используется в других клеточных процессах, наиболее заметным из которых является субстрат ферментов, которые добавляют или удаляют химические группы из белков в посттрансляционных модификациях. Имеются данные о том, что генетические варианты в генах, связанных с окислительным стрессом, предсказывают резистентность к химиотерапии при первичном раке молочной железы и что полиморфизмы зародышевой линии могут влиять на чувствительность к химиотерапии у пациентов с раком молочной железы [38].

Статус супероксиддисмутазы и NAD(P)H-хиноноксидоредуктазы имеет прогностическое значение при карциномах молочной железы [39]. Фермент NQO1 защищает от окислительного стресса и канцерогенеза и стабилизирует опухолевой супрессор р53 [40, 41]. У мышей с дефицитом NQO1 снижена индукция p53 и апоптоз. NQO1*2 — вариант миссенс (NP_000894:p.187P4S) это гомозиготно у 4-20% человеческой популяции[42]. Клетки с гомозиготным генотипом NQO1*2 не имеют измеримой активности NQO1, что отражает очень низкие уровни белка NQO1 P187S, который подвергается быстрому обороту через убиквитиновый протеасомный путь [43]. Ответ на эпирубицин нарушен в клетках гомозиготной карциномы молочной железы NQO1*2 in vitro, что отражает как p53-связанную, так и p53-независимую роль NQO1. Потенциально дефектный антрациклиновый ответ в опухолях молочной железы с дефицитом NQO1 может приводить к повышенной геномной нестабильности, вызванной повышенным содержанием активных форм кислорода, и позволяет предположить, что генотип NQO1 является прогностическим и прогностическим маркером рака молочной железы. Было показано, что гомозиготный общий миссенс-вариант (NQO1*2, rs1800566(T), NM_000903.2:c.558C4T), который сильно отключает NQO1, предсказывает плохую выживаемость среди двух независимых групп женщин с раком молочной железы, эффект, особенно очевидный после введения антрациклина. на основе адъювантной химиотерапии эпирубицином [44]. В рамках этого исследования будет оцениваться статус генотипа NQO1*2 всех пациентов. В этих условиях можно изучить корреляцию между статусом генотипа NQO1 * 2 и частотой ответов. В исследовании будет оцениваться осуществимость и безопасность индивидуальной первичной системной терапии в исследуемой популяции.