IST Neoadjuvant Abraxane vid nydiagnostiserad bröstcancer (Neonab)

Prognosen och överlevnaden för bröstcancer varierar beroende på sjukdomens omfattning, patienternas prestationsstatus och typen av tumör inklusive status för östrogenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) och human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) ). Uttryck av ER och PR indikerar generellt bättre prognos än överuttryck av HER2 och trippelnegativ bröstcancer indikerar generellt mer aggressiva cancerformer med hög tillväxthastighet [1].

Preoperativ eller neoadjuvant terapi som även kallas primär systemisk terapi följt av kirurgi och adjuvant strålbehandling rekommenderas för patienter med lokalt avancerad bröstcancer [2]. Studier som använder primär systemisk terapi har visat användbara frekvenser av kliniskt svar och patologiskt fullständigt svar (pCR) i enbart bröstet och patologiskt fullständigt svar i axillärnoterna. Svarsfrekvensen varierar avsevärt, men svarsfrekvensen på cytotoxisk kemoterapi har varit enhetligt högre i ER-negativa tumörer. Det finns ytterligare förbättringar i den patologiska fullständiga svarsfrekvensen på cirka 10 % med tillsats av en taxan [4]. För opererbar bröstcancer kan primär systemisk terapi övervägas som ett alternativ till adjuvant systemisk terapi för patienter som behöver en mastektomi men som önskar bröstkonserverande kirurgi. Hos patienter med stora tumörer som tekniskt sett kan genomgå en lumpektomi, kan primär systemisk terapi tillåta mindre omfattande operationer och kan resultera i ett bättre kosmetiskt resultat. Primär systemisk terapi kan också vara tillrådlig hos patienter som har medicinska kontraindikationer för operation eller där fördröjd operation krävs.

Nanopartikelalbuminbundet paklitaxel rapporteras uppnå en högre intracellulär tumör-paklitaxelkoncentration via det albuminmedierade transendotelala transportsystemet [5]. Bättre tolerabilitet och effekt har visats jämfört med paklitaxel eller docetaxel vid behandling av metastaserad bröstcancer [6, 7]. Nab-paklitaxel utvärderas i adjuvansbehandling av patienter med bröstcancer [8, 9] och i neoadjuvant miljö [10.] Den preoperativa miljön ger en möjlighet att studera de tidiga molekylära förändringar som kan uppstå som svar på behandling. Förändring av biomarkörer mellan före och efter kemoterapi inklusive hormonreceptorer, Human Epidermal growth factor-receptor (HER2) och Ki67 [11, 12] samt genvägar [13] är områden för möjliga utforskningar i neoadjuvanta studier där vävnad är tillgänglig för analys före och efter cellgiftsbehandlingen. Särskilda mönster av minskning av tumörstorlek på MRT kan förutsäga framgångsrik respons, detektera kvarvarande tumör som inte syns på mammografi eller U/S och vid noggrann utvärdering av tumörvolym [14.] Funktionella avbildningsbiomarkörer för respons har också potentiell användbarhet för att bedöma behandlingssvar [15.] En nyligen genomförd studie rapporterade att 4 cykler av adjuvant terapi med kombinationen av nab Paklitaxel och cyklofosfamid, med eller utan trastuzumab, är genomförbart och väl tolererat hos patienter med tidigt stadium av bröstcancer. En annan liten studie visade på genomförbarheten av nab Paclitaxel följt av 5-fluorouracil, epirubicin och cyklofosfamid (FEC) [16.] En regim innehållande antracyklin följt av konventionell paklitaxel är bland de vanligast föreskrivna adjuvanta kemoterapiregimerna för tidig bröstcancer. Cyklofosfamid ges i kombination med doxorubicin eller dess epimer epirubicin. Epirubicin uppnår liknande effektresultat som doxorubicin men orsakar mindre kardiotoxicitet [17 19].

Även om vårdstandarden är varierande, rekommenderas adjuvant kemoterapi 2011 generellt till kvinnor med trippelnegativ bröstcancer (TNBC) och HER-förstärkta tumörer. Hos kvinnor med hormonreceptorpositiva tumörer utan HER2-amplifiering är kemoterapi reserverad för tumörer som är stora eller med omfattande nodalinblandning och/eller högriskbiologi. Det senare inkluderar ung ålder, närvaro av lymfvaskulär rymdinvasion, ett högt proliferativt index (Ki67-uttryck), lägre ER/PR-uttryck, högre Oncotype Dx-poäng och luminala B-tumörer[20]. Det finns således utvecklande trender för att skräddarsy terapi baserat på tumöregenskaperna som indikerar upplevd risk, patientfaktorer, särskilt samsjuklighet och patientpreferenser samt förutsägelse av respons.

Vid bröstcancer har immunhistokemisk bedömning av andelen celler som färgas för det nukleära antigenet Ki67 blivit en mycket använd metod för att jämföra proliferation mellan tumörprover[21]. Potentiella användningsområden inkluderar prognos, förutsägelse av relativ lyhördhet eller resistens mot kemoterapi eller endokrin terapi, uppskattning av kvarvarande risk hos patienter på standardterapi och som en dynamisk biomarkör för behandlingseffektivitet i prover tagna före, under och efter neoadjuvant terapi [21, 22] . Ki67 märkningsindex har införlivats som ett av sätten att identifiera tumörsubtyper av 2011 St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer[20]. Analys av genuttrycksmatriser har resulterat i erkännandet av flera fundamentalt olika subtyper av bröstcancer[23]. Med användning av genuttrycksprofil kan man skilja mellan luminala A- och luminala B-tumörer. Medan båda subtyperna kan vara ER-positiva, men luminala A-tumörer kommer sannolikt inte att dra nytta av cytotoxisk kemoterapi. Eftersom det inte alltid är möjligt att erhålla information om genuttrycksmatris, en förenklad klassificering, som ligger nära den som föreslagits av Cheang et al, varvid en cutpoint för Ki67-märkningsindex

Oncotype Recurrence Score är en validerad analys med 21 gener som nu erbjuds som ett kommersiellt referenslaboratorietest (Oncotype DX, Genomic Health Inc. Redwood City, CA). Panelen med 21 gener inkluderar gener involverade i tumörcellsproliferation och hormonell respons, egenskaper som har rapporterats vara associerade med kemoterapisvar i allmänhet. Oncotype DX kvantifierar inte bara sannolikheten för återfall av bröstcancer hos kvinnor med nodnegativ, östrogenreceptorpositiv bröstcancer, utan förutsäger också omfattningen av fördelen med kemoterapi [21, 26]. Sannolikheten för kemoterapifördelar rapporteras som låg (återfallspoäng 30).[26] Den huvudsakliga användningen av Oncotype DX är i adjuvansmiljön där det kan vara ett kraftfullt verktyg för att vägleda beslut om rollen av cytotoxisk kemoterapi i hormonpositiva tumörer. I denna neoadjuvanta studie kommer vi att använda Oncotype DX för att vägleda beslut om användning av kemoterapi hos patienter med tumörer som har högt Ki67 (>15) men lågt ER-uttryck och även i andra grupper som kan ha lågt Ki67 (

Målet är att använda den bästa kombinationen, sekvensen och varaktigheten av terapin tillsammans med att förutsäga och övervaka respons med hög trohet hos den enskilda patienten. Ytterligare studier behövs för att optimera behandlingsregimer för att öka patologiska svarsfrekvenser och i slutändan överlevnad, med ett ytterligare mål att minska risker och biverkningar.

Denna studie använder ett skräddarsytt tillvägagångssätt för att välja behandling som involverar valet av NAB Paklitaxel och EC baserat på den individuella patientens och tumörens egenskaper.

Bröstcancerstamceller

Det är nu allmänt accepterat att vår oförmåga att bota cancer till stor del beror på närvaron av en undergrupp av celler i en cancer som utgör en reservoar av självuppehållande [25]. Nuvarande strålning och cytotoxiska kemoterapier förstör mer effektivt de prolifererande celler som utgör huvuddelen av tumören, men är till stor del ineffektiva mot cancerstamcellerna (CSC) [26, 27]. Bröstcancer var den första fasta maligniteten från vilken CSCs identifierades [28], via specifika cellytemarkörproteiner CD44 och epitelcelladhesionsmolekyler (EpCAM) [29, 30]. EpCAM och CD44v6 är bland de bästa tillgängliga, kliniskt relevanta stamcellsmarkörerna för bröstcancer för bevis på principarbetet i detta projekt [30].

Aptamers

Aptamerer är kort, enkelsträngat RNA eller DNA som viker sig in i specifika 3D-strukturer och binder till sina målmolekyler med hög affinitet och specificitet[31]. Till skillnad från antikroppar förblir aptamerer strukturellt stabila över ett brett spektrum av temperatur- och lagringsförhållanden. De är i allmänhet icke-immunogena, icke-toxiska och är 20 till 25 gånger mindre än monoklonala antikroppar. Således erbjuder aptamerer flera fördelar för vävnadspenetration och har kortare cirkulationstid och snabbare kroppsclearance vilket resulterar i ett lågt bakgrundsljud under avbildning och lägre stråldos. Dessutom kan aptamerer produceras snabbt, relativt billigt och med hög homogenitet [32, 33].

HDACi

Histondeacetylaser (HDAC) spelar en viktig roll i genreglering. Hämmare av HDACs (HDACi) är nya anticancerläkemedel, som inducerar histon (hyper) acetylering och motverkar avvikande genrepression[34]. HDACi framkallar också icke-histonproteinacetylering, vilket kan förändra signalnätverk som är relevanta för tumörbildning och dessa medel kan också främja nedbrytningen av (proto) onkoproteiner. Vuxna stamceller hålls i ett vilande tillstånd men kan lämna vila och snabbt expandera och differentiera som svar på stress. Cancerstamcellernas (CSC)s vila är mycket relevant för cancerterapi eftersom den vilande CSC ofta är resistent mot både konventionell terapi och riktade terapier. p53-genen spelar en avgörande roll för att reglera stamcellsvilan [35]. CSCs främjar kemoterapi och strålningsresistens genom en ökning av DNA-reparationskapacitet och i histon H3-deacetylering [35]. Nyligen har HDACis roll i att flytta latenta eller vilande celler till ett aktiverat tillstånd och sensibilisera dem för andra behandlingar blivit ett fokus för undersökningar i både HIV och cancer. HDAC-hämmarna har studerats i många hematologiska och solida maligniteter men lite arbete har fokuserat på bröstcancer och särskilt CSC [36, 37]. En studie av HDACi på vilande CSCs i brösttumörer och deras strålnings- och kemoterapisvar skulle vara av stort intresse för att utveckla nya terapeutiska paradigm med användning av denna klass av medel.

NAD(P)H:kinonoxidoreduktas 1 och NQO1*2 genotyp (P187S)

Nikotinamidadenindinukleotid, (NAD+), är ett koenzym som finns i alla celler. I metabolism är NAD+ involverad i reduktionsoxidationsreaktioner (redox) och transporterar elektroner från en reaktion till en annan. Koenzymet finns som NAD+, som är ett oxidationsmedel och bildar NADH. Detta kan sedan användas som ett reduktionsmedel. Elektronöverföringsreaktioner är huvudfunktionen hos NAD+. Men det används också i andra cellulära processer, den mest anmärkningsvärda är ett substrat av enzymer som lägger till eller tar bort kemiska grupper från proteiner, i posttranslationella modifieringar. Det finns bevis för att genetiska varianter i oxidativ stressrelaterade gener förutsäger resistens mot kemoterapi vid primär bröstcancer och att könscellspolymorfismer kan påverka kemoterapikänsligheten hos patienter med bröstcancer[38].

Statusen för superoxiddismutaser och NAD (P) H kinonoxidoreduktaser har prognostisk betydelse vid bröstkarcinom [39]. NQO1-enzymet skyddar mot oxidativ stress och karcinogenes och stabiliserar p53-tumörsuppressor [40, 41]. NQO1-brist möss visar minskad p53-induktion och apoptos. NQO1*2 är en missense-variant (NP_000894:p.187P4S) som är homozygot i 4-20 % av den mänskliga befolkningen[42]. Celler med den homozygota NQO1*2 genotypen har ingen mätbar NQO1-aktivitet, vilket återspeglar de mycket låga nivåerna av NQO1 P187S-proteinet, som genomgår snabb omsättning via ubiquitin-proteasomvägen [43]. Svaret på epirubicin är försämrat i NQO1*2homozygota bröstkarcinomceller in vitro, vilket återspeglar både p53-kopplade och p53-oberoende roller av NQO1. Ett potentiellt defekt antracyklinsvar i brösttumörer med NQO1-brist kan ge ökad genomisk instabilitet som främjas av förhöjda reaktiva syrearter, och tyder på att genotypen NQO1 är en prognostisk och prediktiv markör för bröstcancer. En homozygot common missense-variant (NQO1*2, rs1800566(T), NM_000903.2:c.558C4T) som inaktiverar NQO1 kraftigt har visat sig förutsäga dålig överlevnad bland två oberoende serier av kvinnor med bröstcancer, en effekt som är särskilt tydlig efter antracyklin baserad adjuvant kemoterapi med epirubicin[44]. Som en del av denna studie kommer NQO1*2 genotypstatus för alla patienter att bedömas. En korrelation kan undersökas mellan NQO1*2 genotypstatus och svarsfrekvens i denna inställning. Studien kommer att utvärdera genomförbarheten och säkerheten för skräddarsydd primär systemisk terapi i studiepopulationen.