IST Neoadjuvante Abraxane em câncer de mama recém-diagnosticado (Neonab)

O prognóstico e a taxa de sobrevivência do câncer de mama variam de acordo com a extensão da doença, o status de desempenho dos pacientes e o tipo de tumor, incluindo o status do receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2 ). A expressão de ER e PR geralmente indica melhor prognóstico do que a superexpressão de HER2 e o câncer de mama triplo negativo geralmente indica cânceres mais agressivos com alta taxa de crescimento [1].

A terapia pré-operatória ou neoadjuvante, também conhecida como terapia sistêmica primária, seguida de cirurgia e radioterapia adjuvante, é recomendada para pacientes com câncer de mama localmente avançado [2]. Estudos usando terapia sistêmica primária demonstraram taxas úteis de resposta clínica e taxa de resposta patológica completa (pCR) apenas na mama e taxas de resposta patológica completa nas notas axilares. As taxas de resposta variam consideravelmente, no entanto, as taxas de resposta à quimioterapia citotóxica foram uniformemente maiores em tumores ER negativos. Há uma melhoria adicional nas taxas de resposta patológica completa de cerca de 10% com a adição de um taxano [4]. Para o câncer de mama operável, a terapia sistêmica primária pode ser considerada uma alternativa à terapia sistêmica adjuvante para pacientes que necessitam de mastectomia, mas que desejam cirurgia de conservação da mama. Em pacientes com tumores grandes que podem tecnicamente fazer tumorectomia, a terapia sistêmica primária pode permitir uma cirurgia menos extensa e pode resultar em um melhor resultado cosmético. A terapia sistêmica primária também pode ser aconselhável em pacientes com contraindicações médicas para a cirurgia ou quando a cirurgia é necessária.

Relata-se que o paclitaxel ligado à nanopartícula de albumina atinge uma concentração tumoral intracelular mais alta de paclitaxel por meio do sistema de transporte transendotelial mediado por albumina [5]. Melhor tolerabilidade e eficácia foram demonstradas quando comparadas ao paclitaxel ou docetaxel no tratamento do câncer de mama metastático [6, 7]. Nab paclitaxel está sendo avaliado no tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama [8, 9] e no cenário neoadjuvante [10.] O cenário pré-operatório oferece uma oportunidade para estudar as alterações moleculares precoces que podem ocorrer em resposta ao tratamento. A alteração de biomarcadores entre pré e pós-quimioterapia, incluindo receptores hormonais, o receptor do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) e Ki67 [11, 12], bem como vias gênicas [13], são áreas de possível exploração em estudos neoadjuvantes em que o tecido está disponível para análise antes e depois do tratamento quimioterápico. Padrões particulares de redução no tamanho do tumor na ressonância magnética podem ser preditivos de resposta bem-sucedida, detectando tumor residual não aparente na mamografia ou U/S e na avaliação precisa do volume do tumor [14.] Os biomarcadores de imagem funcional da resposta também têm utilidade potencial na avaliação da resposta ao tratamento [15.] Um estudo recente relatou que 4 ciclos de terapia adjuvante com a combinação de nab Paclitaxel e ciclofosfamida, com ou sem trastuzumabe, é viável e bem tolerado em pacientes com câncer de mama em estágio inicial. Outro pequeno estudo demonstrou a viabilidade de nab Paclitaxel seguido por 5-fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC) [16.] Um regime contendo antraciclina seguido por paclitaxel convencional está entre os regimes de quimioterapia adjuvante mais comumente prescritos para o câncer de mama inicial. A ciclofosfamida é administrada em combinação com doxorrubicina ou seu epímero epirrubicina. A epirrubicina alcança resultados de eficácia semelhantes aos da doxorrubicina, mas causa menos cardiotoxicidade [17 19].

Embora os padrões de tratamento sejam variados, a quimioterapia adjuvante em 2011 é geralmente recomendada em mulheres com câncer de mama triplo negativo (TNBC) e tumores HER amplificados. Em mulheres com tumores positivos para receptores hormonais sem amplificação de HER2, a quimioterapia é reservada para tumores grandes ou com envolvimento nodal extenso e/ou biologia de alto risco. O último inclui idade jovem, presença de invasão do espaço linfovascular, alto índice proliferativo (expressão de Ki67), menor expressão de ER/PR, maior pontuação Oncotype Dx e tumores luminais B [20]. Assim, há tendências em evolução para adaptar a terapia com base nas características do tumor que indicam risco percebido, fatores do paciente, particularmente doenças comórbidas e preferências do paciente, bem como previsão de resposta.

No câncer de mama, a avaliação imuno-histoquímica da proporção de células marcadas para o antígeno nuclear Ki67 tornou-se um método amplamente utilizado para comparar a proliferação entre amostras tumorais [21]. Usos potenciais incluem prognóstico, previsão de responsividade relativa ou resistência à quimioterapia ou terapia endócrina, estimativa de risco residual em pacientes em terapia padrão e como um biomarcador dinâmico de eficácia do tratamento em amostras coletadas antes, durante e após a terapia neoadjuvante [21, 22] . O índice de rotulagem Ki67 foi incorporado como um dos meios de identificação de subtipos de tumor pelo Consenso Internacional de Especialistas de St Gallen de 2011 sobre a terapia primária do câncer de mama precoce [20]. A análise de matrizes de expressão gênica resultou no reconhecimento de vários subtipos fundamentalmente diferentes de câncer de mama [23]. Usando a distinção do perfil de expressão gênica pode ser feita entre tumores luminais A e luminais B. Embora ambos os subtipos possam ser ER positivos, é improvável que os tumores luminais A se beneficiem da quimioterapia citotóxica. Como nem sempre é possível obter informações do array de expressão gênica, uma classificação simplificada, seguindo de perto a proposta por Cheang et al, em que um ponto de corte para o índice de rotulagem Ki67 de

O Oncotype Recurrence Score é um ensaio validado de 21 genes que agora é oferecido como teste laboratorial de referência comercial (Oncotype DX, Genomic Health Inc. Redwood City, CA). O painel de 21 genes inclui genes envolvidos na proliferação de células tumorais e na resposta hormonal, características que têm sido relatadas como associadas à resposta à quimioterapia em geral. Oncotype DX não apenas quantifica a probabilidade de recorrência do câncer de mama em mulheres com câncer de mama positivo para receptor de estrogênio, mas também prediz a magnitude do benefício da quimioterapia [21, 26]. A probabilidade de benefício da quimioterapia é relatada como baixa (pontuação de recorrência 30).[26] A principal utilidade do Oncotype DX está no cenário adjuvante, onde pode ser uma ferramenta poderosa para orientar a decisão sobre o papel da quimioterapia citotóxica em tumores hormonais positivos. Neste estudo neoadjuvante, empregaremos o Oncotype DX para orientar a decisão sobre o uso de quimioterapia em pacientes com tumores que apresentam alto Ki67 (>15), mas baixa expressão de ER e também nos outros grupos que podem ter baixo Ki67 (

O objetivo é usar a melhor combinação, sequência e duração da terapia, juntamente com a previsão e monitoramento da resposta com alta fidelidade em cada paciente. Mais estudos são necessários para otimizar os regimes de tratamento de modo a aumentar as taxas de resposta patológica e, finalmente, a sobrevivência, com o objetivo de reduzir o risco e os eventos adversos.

Este estudo usa uma abordagem personalizada para selecionar o tratamento envolvendo a escolha de NAB Paclitaxel e EC com base no paciente individual e nas características do tumor.

Células-tronco de câncer de mama

Agora é amplamente aceito que nossa incapacidade de curar o câncer se deve em grande parte à presença de um subconjunto de células dentro de um câncer que constitui um reservatório de auto-sustentação [25]. A radiação atual e as quimioterapias citotóxicas destroem com mais eficácia as células em proliferação que formam a maior parte do tumor, mas são amplamente ineficazes contra as células-tronco cancerígenas (CSC) [26, 27]. O câncer de mama foi a primeira malignidade sólida a partir da qual as CSCs foram identificadas [28], por meio de proteínas marcadoras específicas da superfície celular CD44 e moléculas de adesão celular epitelial (EpCAM) [29, 30]. EpCAM e CD44v6 estão entre os melhores marcadores de células-tronco de câncer de mama clinicamente relevantes disponíveis para o trabalho de prova de princípio neste projeto [30].

Aptâmeros

Os aptâmeros são RNA ou DNA de cadeia simples que se dobram em estruturas 3D específicas e se ligam às suas moléculas alvo com alta afinidade e especificidade [31]. Ao contrário dos anticorpos, os aptâmeros permanecem estruturalmente estáveis ​​em uma ampla faixa de temperatura e condições de armazenamento. Eles são geralmente não imunogênicos, não tóxicos e são 20 a 25 vezes menores que os anticorpos monoclonais. Assim, os aptâmeros oferecem várias vantagens para a penetração nos tecidos e têm menor tempo de circulação e depuração corporal mais rápida, resultando em baixo ruído de fundo durante a geração de imagens e menor dose de radiação. Além disso, os aptâmeros podem ser produzidos rapidamente, de forma relativamente barata e com alta homogeneidade [32, 33].

HDACi

As histonas desacetilases (HDACs) desempenham um papel importante na regulação gênica. Inibidores de HDACs (HDACi) são novos medicamentos anticancerígenos, que induzem (hiper) acetilação de histonas e neutralizam a repressão genética aberrante [34]. O HDACi também evoca a acetilação de proteínas não histonas, o que pode alterar as redes de sinalização relevantes para a tumorigênese e esses agentes também podem promover a degradação de (proto) oncoproteínas. As células-tronco adultas são mantidas em um estado quiescente, mas são capazes de sair da quiescência e se expandir e se diferenciar rapidamente em resposta ao estresse. A quiescência das células-tronco cancerígenas (CSCs) é altamente relevante para a terapia do câncer, uma vez que o CSC quiescente é frequentemente resistente tanto à terapia convencional quanto às terapias direcionadas. O gene p53 desempenha um papel crítico na regulação da quiescência das células-tronco [35]. As CSCs promovem a resistência à quimioterapia e à radiação por meio do aumento da capacidade de reparo do DNA e da desacetilação da histona H3[35]. Recentemente, o papel do HDACi em mover células latentes ou quiescentes para um estado ativado e sensibilizá-las para outros tratamentos tornou-se um foco de investigação tanto no HIV quanto no câncer. Os inibidores de HDAC foram estudados em muitas malignidades hematológicas e sólidas, mas pouco trabalho se concentrou no câncer de mama e particularmente na CSC [36, 37]. Um estudo de HDACi em CSCs quiescentes em tumores de mama e suas respostas de radiação e quimioterapia seria de grande interesse no desenvolvimento de novos paradigmas terapêuticos usando esta classe de agentes.

NAD(P)H:quinona oxidorredutase 1 e genótipo NQO1*2 (P187S)

O dinucleótido de nicotinamida adenina, (NAD+), é uma coenzima encontrada em todas as células. No metabolismo, o NAD+ está envolvido em reações de oxidação-redução (redox), transportando elétrons de uma reação para outra. A coenzima é encontrada como NAD+, que é um agente oxidante e forma NADH. Isso pode então ser usado como um agente redutor. As reações de transferência de elétrons são a principal função do NAD+. No entanto, também é utilizado em outros processos celulares, sendo o mais notável um substrato de enzimas que adicionam ou removem grupos químicos de proteínas, em modificações pós-traducionais. Há evidências de que variantes genéticas em genes relacionados ao estresse oxidativo predizem resistência à quimioterapia no câncer de mama primário e que polimorfismos da linhagem germinativa podem afetar a sensibilidade à quimioterapia em pacientes com câncer de mama [38].

O status de superóxido dismutases e NAD (P) H quinona oxidorredutases tem significado prognóstico em carcinomas de mama [39]. A enzima NQO1 protege contra o estresse oxidativo e a carcinogênese e estabiliza o supressor de tumor p53 [40, 41]. Camundongos deficientes em NQO1 apresentam indução de p53 e apoptose reduzidas. NQO1*2 é uma variante missense (NP_000894:p.187P4S) que é homozigoto em 4-20% da população humana[42]. Células com o genótipo homozigoto NQO1*2 não têm atividade mensurável de NQO1, refletindo os níveis muito baixos da proteína NQO1 P187S, que sofre rápida renovação através da via do proteassoma da ubiquitina [43]. A resposta à epirrubicina é prejudicada em células de carcinoma de mama homozigotos NQO1*2 in vitro, refletindo os papéis de NQO1 ligados a p53 e independentes de p53. Uma potencial resposta antraciclina defeituosa em tumores de mama deficientes em NQO1 pode conferir instabilidade genômica aumentada promovida por espécies reativas elevadas de oxigênio e sugere que o genótipo NQO1 é um marcador prognóstico e preditivo para câncer de mama. Foi demonstrado que uma variante missense comum homozigótica (NQO1*2, rs1800566(T), NM_000903.2:c.558C4T) que desativa NQO1 fortemente prediz sobrevida pobre entre duas séries independentes de mulheres com câncer de mama, um efeito particularmente evidente após antraciclina baseada em quimioterapia adjuvante com epirrubicina[44]. Como parte deste estudo, o status do genótipo NQO1*2 de todos os pacientes será avaliado. Uma correlação pode ser explorada entre o status do genótipo NQO1*2 e a taxa de resposta neste cenário. O estudo avaliará a viabilidade e segurança da terapia sistêmica primária personalizada na população do estudo.