IST Neoadjuvant Abraxane bij nieuw gediagnosticeerde borstkanker (Neonab)

De prognose en het overlevingspercentage van borstkanker variëren afhankelijk van de omvang van de ziekte, de prestatiestatus van de patiënten en het type tumor, waaronder de status van oestrogeenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) en menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2). ). Expressie van ER en PR duidt over het algemeen op een betere prognose dan de overexpressie van HER2 en triple-negatieve borstkanker duidt over het algemeen op agressievere kankers met een hoge groeisnelheid [1].

Preoperatieve of neoadjuvante therapie, ook bekend als primaire systemische therapie gevolgd door chirurgie en adjuvante radiotherapie, wordt aanbevolen voor patiënten met lokaal gevorderde borstkanker [2]. Studies met primaire systemische therapie hebben bruikbare percentages van klinische respons en pathologische complete respons (pCR)-percentages in de borst alleen en pathologische complete responspercentages in de okseltonen aangetoond. De responspercentages variëren aanzienlijk, maar de responspercentages op cytotoxische chemotherapie zijn uniform hoger bij ER-negatieve tumoren. Er is een extra verbetering van de pathologische volledige responspercentages van ongeveer 10% door toevoeging van een taxaan [4]. Voor operabele borstkanker kan primaire systemische therapie worden overwogen als alternatief voor adjuvante systemische therapie voor patiënten die een borstamputatie nodig hebben maar een borstsparende operatie willen. Bij patiënten met grote tumoren die technisch gezien een lumpectomie kunnen ondergaan, kan primaire systemische therapie een minder uitgebreide operatie mogelijk maken en kan dit leiden tot een beter cosmetisch resultaat. Primaire systemische therapie kan ook raadzaam zijn bij patiënten die medische contra-indicaties hebben voor een operatie of bij wie een uitgestelde operatie nodig is.

Van nanoparticle albumine gebonden paclitaxel wordt gerapporteerd dat het een hogere intracellulaire tumor paclitaxel concentratie bereikt via het albumine-gemedieerde transendotheliale transportsysteem [5]. Betere verdraagbaarheid en werkzaamheid is aangetoond in vergelijking met paclitaxel of docetaxel bij de behandeling van gemetastaseerde borstkanker [6, 7]. Nab paclitaxel wordt geëvalueerd in de adjuvante behandeling van patiënten met borstkanker [8, 9] en in de neoadjuvante setting [10.] De preoperatieve setting biedt de mogelijkheid om de vroege moleculaire veranderingen te bestuderen die kunnen optreden als reactie op de behandeling. Wijziging van biomarkers tussen pre- en post-chemotherapie, waaronder hormoonreceptoren, de menselijke epidermale groeifactorreceptor (HER2) en Ki67 [11, 12], evenals genroutes [13] zijn gebieden van mogelijke verkenning in neoadjuvante studies waarbij weefsel beschikbaar is voor analyse voor en na de chemokuur. Bepaalde patronen van verkleining van de tumorgrootte op MRI kunnen voorspellend zijn voor een succesvolle respons, het detecteren van een resterende tumor die niet zichtbaar is op een mammogram of U/S en bij een nauwkeurige evaluatie van het tumorvolume [14.] Functionele beeldvormende biomarkers van respons kunnen ook worden gebruikt bij het beoordelen van de behandelingsrespons [15.] Een recente studie meldde dat 4 cycli van adjuvante therapie met de combinatie van nab Paclitaxel en cyclofosfamide, met of zonder trastuzumab, haalbaar is en goed wordt verdragen door patiënten met borstkanker in een vroeg stadium. Een andere kleine studie toonde de haalbaarheid aan van nab Paclitaxel gevolgd door 5-fluorouracil, epirubicine en cyclofosfamide (FEC) [16.] Een anthracyclinebevattend regime gevolgd door conventioneel paclitaxel is een van de meest voorgeschreven adjuvante chemotherapieregimes voor borstkanker in een vroeg stadium. Cyclofosfamide wordt gegeven in combinatie met doxorubicine of zijn epimeer epirubicine. Epirubicine behaalt vergelijkbare werkzaamheidsresultaten als doxorubicine, maar veroorzaakt minder cardiotoxiciteit [17 19].

Hoewel de zorgstandaarden variëren, wordt adjuvante chemotherapie in 2011 over het algemeen aanbevolen bij vrouwen met triple negatieve borstkanker (TNBC) en HER-geamplificeerde tumoren. Bij vrouwen met hormoonreceptor-positieve tumoren zonder HER2-amplificatie is chemotherapie gereserveerd voor tumoren die groot zijn of met een uitgebreide betrokkenheid van de klieren en/of een hoog risicobiologie. Dit laatste omvat jonge leeftijd, aanwezigheid van invasie van de lymfovasculaire ruimte, een hoge proliferatieve index (Ki67-expressie), lagere ER/PR-expressie, hogere Oncotype Dx-score en luminale B-tumoren [20]. Er zijn dus evoluerende trends om de therapie aan te passen op basis van de tumorkenmerken die het waargenomen risico aangeven, patiëntfactoren, met name comorbide ziekte en patiëntvoorkeuren, evenals voorspelling van de respons.

Bij borstkanker is immunohistochemische beoordeling van het aandeel cellen dat kleurt voor het nucleaire antigeen Ki67 een veelgebruikte methode geworden voor het vergelijken van proliferatie tussen tumormonsters [21]. Mogelijke toepassingen zijn onder meer prognose, voorspelling van relatieve responsiviteit of weerstand tegen chemotherapie of endocriene therapie, schatting van het restrisico bij patiënten met standaardtherapie en als een dynamische biomarker van de werkzaamheid van de behandeling in monsters genomen vóór, tijdens en na neoadjuvante therapie [21, 22] . De Ki67-labelindex is opgenomen als een van de middelen voor het identificeren van tumorsubtypes door de St Gallen International Expert Consensus uit 2011 over de primaire therapie van borstkanker in een vroeg stadium[20]. Analyse van genexpressie-arrays heeft geresulteerd in de herkenning van verschillende fundamenteel verschillende subtypes van borstkanker [23]. Met behulp van het genexpressieprofiel kan onderscheid worden gemaakt tussen luminale A- en luminale B-tumoren. Hoewel beide subtypen ER-positief kunnen zijn, is het onwaarschijnlijk dat luminale A-tumoren baat hebben bij cytotoxische chemotherapie. Omdat het niet altijd haalbaar is om genexpressie-array-informatie te verkrijgen, is een vereenvoudigde classificatie, die nauw aansluit bij die voorgesteld door Cheang et al, waarbij een cutpoint voor Ki67-labelindex van

De Oncotype Recurrence Score is een gevalideerde assay met 21 genen die nu wordt aangeboden als een commerciële referentielaboratoriumtest (Oncotype DX, Genomic Health Inc. Redwood City, CA). Het 21-genenpanel omvat genen die betrokken zijn bij de proliferatie van tumorcellen en de hormonale respons, kenmerken waarvan is gemeld dat ze verband houden met de respons op chemotherapie in het algemeen. Oncotype DX kwantificeert niet alleen de kans op terugkeer van borstkanker bij vrouwen met klier-negatieve, oestrogeenreceptor-positieve borstkanker, maar voorspelt ook de omvang van het voordeel van chemotherapie [21, 26]. De waarschijnlijkheid van voordeel bij chemotherapie wordt als laag gerapporteerd (Recidiefscore 30).[26] Het belangrijkste nut van Oncotype DX is in de adjuvante setting, waar het een krachtig hulpmiddel zou kunnen zijn om beslissingen te nemen over de rol van cytotoxische chemotherapie bij hormoonpositieve tumoren. In deze neoadjuvante studie zullen we Oncotype DX gebruiken om beslissingen te nemen over het gebruik van chemotherapie bij patiënten met tumoren met een hoge Ki67 (>15) maar een lage ER-expressie en ook in de andere groepen die mogelijk een lage Ki67 hebben (

Het doel is om de beste combinatie, volgorde en duur van de therapie te gebruiken, samen met het voorspellen en bewaken van de respons met hoge getrouwheid bij de individuele patiënt. Verdere studies zijn nodig om de behandelingsregimes te optimaliseren om de pathologische responspercentages en uiteindelijk de overleving te verhogen, met als verder doel het risico en de bijwerkingen te verminderen.

Deze studie maakt gebruik van een op maat gemaakte aanpak om de behandeling te selecteren, waarbij de keuze van NAB Paclitaxel en EC gebaseerd is op de individuele patiënt en tumorkenmerken.

Stamcellen van borstkanker

Het is nu algemeen aanvaard dat ons onvermogen om kanker te genezen grotendeels te wijten is aan de aanwezigheid van een subset van cellen in een kanker die een reservoir vormt van zichzelf in stand houden [25]. De huidige bestraling en cytotoxische chemotherapieën vernietigen effectiever de prolifererende cellen die het grootste deel van de tumor vormen, maar zijn grotendeels ineffectief tegen de kankerstamcellen (CSC) [26, 27]. Borstkanker was de eerste solide maligniteit waaruit CSC's werden geïdentificeerd [28], via specifieke celoppervlakmarkereiwitten CD44 en epitheelceladhesiemoleculen (EpCAM) [29, 30]. EpCAM en CD44v6 behoren tot de best beschikbare, klinisch relevante markers van borstkankerstamcellen voor het proof-of-principle-werk in dit project [30].

Aptameren

Aptameren zijn korte enkelstrengs RNA of DNA die zich vouwen tot specifieke 3D-structuren en zich met hoge affiniteit en specificiteit binden aan hun doelmoleculen[31]. In tegenstelling tot antilichamen blijven aptameren structureel stabiel over een breed bereik van temperatuur- en opslagomstandigheden. Ze zijn over het algemeen niet-immunogeen, niet-toxisch en 20 tot 25 keer kleiner dan monoklonale antilichamen. Aldus bieden aptameren verschillende voordelen voor weefselpenetratie en hebben ze een kortere circulatietijd en een snellere lichaamsklaring, wat resulteert in een laag achtergrondgeluid tijdens beeldvorming en een lagere stralingsdosis. Bovendien kunnen aptameren snel, relatief goedkoop en met hoge homogeniteit worden geproduceerd [32, 33].

HDACi

Histondeacetylasen (HDAC's) spelen een belangrijke rol bij genregulatie. Remmers van HDAC's (HDACi) zijn nieuwe geneesmiddelen tegen kanker, die histon (hyper)acetylering induceren en afwijkende generepressie tegengaan [34]. HDACi wekken ook nonhistone-eiwitacetylering op, wat signaalnetwerken kan veranderen die relevant zijn voor het ontstaan ​​van tumoren en deze middelen kunnen ook de afbraak van (proto)oncoproteïnen bevorderen. Volwassen stamcellen worden in een rustige toestand gehouden, maar zijn in staat om de rust te verlaten en zich snel uit te breiden en te differentiëren als reactie op stress. De rust van kankerstamcellen (CSC's) is zeer relevant voor kankertherapie, aangezien de rustende CSC vaak resistent is tegen zowel conventionele therapie als gerichte therapieën. Het p53-gen speelt een cruciale rol bij het reguleren van stamcelrust [35]. CSC's bevorderen chemotherapie en stralingsresistentie door een toename van de DNA-herstelcapaciteit en histon H3-deacetylatie [35]. Onlangs is de rol van HDACi bij het verplaatsen van latente of rustende cellen naar een geactiveerde toestand en het sensibiliseren ervan voor andere behandelingen een focus geworden van onderzoek naar zowel HIV als kanker. De HDAC-remmers zijn onderzocht bij veel hematologische en solide maligniteiten, maar er is weinig werk gericht op borstkanker en met name CSC [36, 37]. Een studie van HDACi op rustende CSC's in borsttumoren en hun reacties op bestraling en chemotherapie zou van groot belang zijn bij het ontwikkelen van nieuwe therapeutische paradigma's met behulp van deze klasse middelen.

NAD(P)H:chinonoxidoreductase 1 en NQO1*2 genotype (P187S)

Nicotinamide adenine dinucleotide, (NAD+), is een co-enzym dat in alle cellen wordt aangetroffen. Bij het metabolisme is NAD+ betrokken bij reductie-oxidatie (redox) reacties, waarbij elektronen van de ene reactie naar de andere worden getransporteerd. Het co-enzym wordt gevonden als NAD+, wat een oxidatiemiddel is en NADH vormt. Dit kan dan als reductiemiddel worden gebruikt. Elektronenoverdrachtsreacties zijn de belangrijkste functie van NAD+. Het wordt echter ook gebruikt in andere cellulaire processen, waarvan de meest opvallende een substraat is van enzymen die chemische groepen toevoegen aan of verwijderen uit eiwitten, in posttranslationele modificaties. Er zijn aanwijzingen dat genetische varianten in aan oxidatieve stress gerelateerde genen resistentie tegen chemotherapie bij primaire borstkanker voorspellen en dat kiembaanpolymorfismen de gevoeligheid voor chemotherapie bij patiënten met borstkanker kunnen beïnvloeden[38].

De status van superoxide-dismutasen en NAD (P) H-chinonoxidoreductasen hebben een prognostische betekenis bij borstcarcinomen [39]. Het NQO1-enzym beschermt tegen oxidatieve stress en carcinogenese en stabiliseert de p53-tumorsuppressor [40, 41]. NQO1-deficiënte muizen vertonen verminderde p53-inductie en apoptose. NQO1*2 is een missense-variant (NP_000894:p.187P4S) dat is homozygoot in 4-20% van de menselijke bevolking [42]. Cellen met het homozygote NQO1*2-genotype hebben geen meetbare NQO1-activiteit, wat de zeer lage niveaus van het NQO1 P187S-eiwit weerspiegelt, dat een snelle omzetting ondergaat via de ubiquitine-proteasoomroute[43]. De respons op epirubicine is verminderd in NQO1*2-homozygote borstcarcinoomcellen in vitro, hetgeen zowel p53-gekoppelde als p53-onafhankelijke rollen van NQO1 weerspiegelt. Een mogelijk defectieve anthracyclinerespons bij NQO1-deficiënte borsttumoren kan een verhoogde genomische instabiliteit veroorzaken, bevorderd door verhoogde reactieve zuurstofspecies, en suggereert dat het NQO1-genotype een prognostische en voorspellende marker is voor borstkanker. Van een homozygote veel voorkomende missense-variant (NQO1*2, rs1800566(T), NM_000903.2:c.558C4T) die NQO1 sterk uitschakelt, is aangetoond dat deze een slechte overleving voorspelt bij twee onafhankelijke reeksen vrouwen met borstkanker, een effect dat vooral duidelijk is na anthracycline gebaseerde adjuvante chemotherapie met epirubicine[44]. Als onderdeel van deze studie zal de NQO1*2 genotypestatus van alle patiënten worden beoordeeld. In deze setting kan een correlatie worden onderzocht tussen de status van het NQO1*2-genotype en het responspercentage. De studie zal de haalbaarheid en veiligheid evalueren van op maat gemaakte primaire systemische therapie in de studiepopulatie.