IST Neoadjuvant Abraxane w nowo rozpoznanym raku piersi (Neonab)

Rokowanie i wskaźnik przeżywalności raka piersi różnią się w zależności od rozległości choroby, stanu sprawności pacjentek i rodzaju guza, w tym statusu receptora estrogenowego (ER), receptora progesteronowego (PR) i receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2 ). Ekspresja ER i PR generalnie wskazuje na lepsze rokowanie niż nadekspresja HER2, a potrójnie ujemny rak piersi generalnie wskazuje na bardziej agresywne nowotwory o wysokim tempie wzrostu [1].

U chorych na miejscowo zaawansowanego raka piersi zaleca się terapię przedoperacyjną lub neoadjuwantową, zwaną także pierwotną terapią systemową, po której następuje operacja i uzupełniająca radioterapia [2]. Badania z zastosowaniem pierwotnej terapii ogólnoustrojowej wykazały użyteczne wskaźniki odpowiedzi klinicznej i całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) w samej piersi oraz wskaźniki całkowitej odpowiedzi patologicznej w notatkach pachowych. Wskaźniki odpowiedzi różnią się znacznie, jednak wskaźniki odpowiedzi na chemioterapię cytotoksyczną były jednakowo wyższe w przypadku guzów ER-ujemnych. Dodatkowa poprawa wskaźników całkowitej odpowiedzi patologicznej wynosi około 10% po dodaniu taksanu [4]. W przypadku operacyjnego raka piersi pierwotne leczenie systemowe można rozważyć jako alternatywę dla uzupełniającego leczenia systemowego u pacjentek, które wymagają mastektomii, ale pragną operacji oszczędzającej pierś. U pacjentów z dużymi guzami, którzy technicznie mogą zostać poddani lumpektomii, pierwotna terapia systemowa może pozwolić na mniej rozległą operację i może skutkować lepszym wynikiem kosmetycznym. Pierwotna terapia systemowa może być również wskazana u pacjentów, u których istnieją przeciwwskazania medyczne do zabiegu chirurgicznego lub gdy wymagana jest operacja opóźniona.

Doniesiono, że nanocząstkowy paklitaksel związany z albuminą osiąga wyższe stężenie paklitakselu wewnątrzkomórkowego nowotworu poprzez przezśródbłonkowy system transportu, w którym pośredniczą albuminy [5]. Wykazano lepszą tolerancję i skuteczność w porównaniu z paklitakselem czy docetakselem w leczeniu przerzutowego raka piersi [6, 7]. Paklitaksel Nab jest oceniany w leczeniu uzupełniającym chorych na raka piersi [8, 9] oraz w leczeniu neoadjuwantowym [10.] Warunki przedoperacyjne dają możliwość zbadania wczesnych zmian molekularnych, które mogą wystąpić w odpowiedzi na leczenie. Zmiana biomarkerów między przed i po chemioterapii, w tym receptorów hormonalnych, receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2) i Ki67 [11, 12], a także szlaków genowych [13] to obszary możliwej eksploracji w badaniach neoadiuwantowych, w których tkanka jest dostępna do analizy przed i po chemioterapii. Konkretne wzorce zmniejszenia wielkości guza w MRI mogą być predyktorem pomyślnej odpowiedzi, wykrycia resztkowego guza niewidocznego w mammografii lub US/S oraz w dokładnej ocenie objętości guza [14. Funkcjonalne biomarkery obrazowania odpowiedzi mają również potencjalną użyteczność w ocenie odpowiedzi na leczenie [15.] W niedawnym badaniu wykazano, że 4 cykle leczenia uzupełniającego połączeniem nab paklitakselu i cyklofosfamidu, z trastuzumabem lub bez niego, są wykonalne i dobrze tolerowane u pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium. Inne małe badanie wykazało wykonalność nab Paclitaxel, a następnie 5-fluorouracylu, epirubicyny i cyklofosfamidu (FEC) [16.] Schemat zawierający antracyklinę, po którym następuje konwencjonalny paklitaksel, należy do najczęściej przepisywanych schematów chemioterapii uzupełniającej we wczesnym raku piersi. Cyklofosfamid podaje się w skojarzeniu z doksorubicyną lub jej epimerem epirubicyną. Epirubicyna osiąga podobne wyniki skuteczności jak doksorubicyna, ale powoduje mniejszą kardiotoksyczność [17 19].

Chociaż standardy postępowania są zróżnicowane, chemioterapia adjuwantowa w 2011 roku jest generalnie zalecana u kobiet z potrójnie negatywnym rakiem piersi (TNBC) i guzami z amplifikacją HER. U kobiet z nowotworami z obecnością receptorów hormonalnych bez amplifikacji HER2 chemioterapia jest zarezerwowana dla guzów, które są duże lub z rozległym zajęciem węzłów chłonnych i/lub z biologią wysokiego ryzyka. Do tych ostatnich zalicza się młody wiek, obecność zajęcia przestrzeni chłonno-naczyniowej, wysoki wskaźnik proliferacyjny (ekspresja Ki67), niższą ekspresję ER/PR, wyższą punktację Oncotype Dx oraz guzy luminalne B [20]. W związku z tym istnieją ewoluujące trendy w dostosowywaniu terapii w oparciu o cechy guza wskazujące na postrzegane ryzyko, czynniki pacjenta, w szczególności choroby współistniejące i preferencje pacjenta, a także przewidywanie odpowiedzi.

W raku piersi immunohistochemiczna ocena proporcji komórek wybarwiających się na antygen jądrowy Ki67 stała się szeroko stosowaną metodą porównywania proliferacji między próbkami guza [21]. Potencjalne zastosowania obejmują prognozowanie, przewidywanie względnej odpowiedzi lub oporności na chemioterapię lub terapię hormonalną, szacowanie ryzyka resztkowego u pacjentów w standardowej terapii oraz jako dynamiczny biomarker skuteczności leczenia w próbkach pobranych przed, w trakcie i po terapii neoadjuwantowej[21, 22]. . Indeks znakowania Ki67 został włączony jako jeden ze sposobów identyfikacji podtypów nowotworów w międzynarodowym konsensusie ekspertów St Gallen z 2011 r. w sprawie pierwotnej terapii wczesnego raka piersi[20]. Analiza macierzy ekspresji genów doprowadziła do rozpoznania kilku zasadniczo różnych podtypów raka piersi[23]. Za pomocą profilu ekspresji genów można rozróżnić guzy luminalne A i luminalne B. Chociaż oba podtypy mogą być ER-dodatnie, jest mało prawdopodobne, aby nowotwory luminalne A skorzystały na chemioterapii cytotoksycznej. Ponieważ nie zawsze jest możliwe uzyskanie informacji o tablicy ekspresji genów, uproszczona klasyfikacja, ściśle zgodna z zaproponowaną przez Cheanga i wsp., w której punkt odcięcia dla wskaźnika znakowania Ki67 wynosi

Oncotype Recurrence Score to zwalidowany test obejmujący 21 genów, który jest obecnie oferowany jako komercyjny referencyjny test laboratoryjny (Oncotype DX, Genomic Health Inc. Redwood City, Kalifornia). Panel 21 genów obejmuje geny zaangażowane w proliferację komórek nowotworowych i odpowiedź hormonalną, cechy, o których doniesiono, że są ogólnie związane z odpowiedzią na chemioterapię. Oncotype DX nie tylko określa ilościowo prawdopodobieństwo nawrotu raka piersi u kobiet z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, z obecnością receptorów estrogenowych, ale także przewiduje wielkość korzyści z chemioterapii [21, 26]. Prawdopodobieństwo korzyści z chemioterapii jest zgłaszane jako niskie (wynik nawrotów 30).[26] Główne zastosowanie Oncotype DX występuje w leczeniu adjuwantowym, gdzie może być potężnym narzędziem wspomagającym podejmowanie decyzji dotyczących roli chemioterapii cytotoksycznej w guzach hormonalnie dodatnich. W tym badaniu neoadjuwantowym wykorzystamy Oncotype DX do podjęcia decyzji o zastosowaniu chemioterapii u pacjentów z nowotworami, które mają wysoką Ki67 (>15), ale niską ekspresję ER, a także w innych grupach, które mogą mieć niską Ki67 (

Celem jest zastosowanie najlepszej kombinacji, sekwencji i czasu trwania terapii wraz z przewidywaniem i monitorowaniem odpowiedzi z dużą dokładnością u indywidualnego pacjenta. Potrzebne są dalsze badania, aby zoptymalizować schematy leczenia, tak aby zwiększyć wskaźniki odpowiedzi patologicznej i ostatecznie przeżycie, z dalszym celem zmniejszenia ryzyka i zdarzeń niepożądanych.

W tym badaniu zastosowano dostosowane podejście do wyboru leczenia obejmujące wybór paklitakselu NAB i EC w oparciu o indywidualne cechy pacjenta i guza.

Komórki macierzyste raka piersi

Obecnie powszechnie przyjmuje się, że nasza niezdolność do wyleczenia raka jest w dużej mierze spowodowana obecnością podzbioru komórek w raku, który stanowi rezerwuar samowystarczalnego [25]. Obecne radioterapie i chemioterapie cytotoksyczne skuteczniej niszczą proliferujące komórki, które tworzą większość guza, ale są w dużej mierze nieskuteczne wobec rakowych komórek macierzystych (CSC) [26, 27]. Rak piersi był pierwszym litym nowotworem złośliwym, z którego zidentyfikowano CSC [28] za pomocą specyficznych białek markerowych powierzchni komórki CD44 i cząsteczek adhezyjnych komórek nabłonka (EpCAM) [29, 30]. EpCAM i CD44v6 należą do najlepszych dostępnych, istotnych klinicznie markerów komórek macierzystych raka piersi, które stanowią dowód słuszności prac w ramach tego projektu [30].

aptamery

Aptamery to krótkie, jednoniciowe RNA lub DNA, które składają się w specyficzne struktury 3D i wiążą się z cząsteczkami docelowymi z wysokim powinowactwem i specyficznością [31]. W przeciwieństwie do przeciwciał, aptamery pozostają strukturalnie stabilne w szerokim zakresie temperatur i warunków przechowywania. Na ogół nie są immunogenne, nietoksyczne i są 20 do 25 razy mniejsze niż przeciwciała monoklonalne. Zatem aptamery oferują kilka korzyści w zakresie penetracji tkanek i mają krótszy czas krążenia i szybszy klirens ciała, co skutkuje niskim szumem tła podczas obrazowania i niższą dawką promieniowania. Ponadto aptamery można wytwarzać szybko, stosunkowo niedrogo iz dużą jednorodnością [32, 33].

HDACi

Deacetylazy histonowe (HDAC) odgrywają ważną rolę w regulacji genów. Inhibitory HDAC (HDACi) to nowe leki przeciwnowotworowe, które indukują (hiper)acetylację histonów i przeciwdziałają nieprawidłowej represji genów [34]. HDACi wywołują również acetylację białek niehistonowych, co może zmieniać sieci sygnałowe istotne dla powstawania nowotworów, a czynniki te mogą również promować degradację (proto) onkoprotein. Dorosłe komórki macierzyste są utrzymywane w stanie spoczynku, ale są w stanie wyjść ze stanu spoczynku i szybko się rozszerzać i różnicować w odpowiedzi na stres. Spoczynek nowotworowych komórek macierzystych (CSC) ma duże znaczenie w terapii przeciwnowotworowej, ponieważ nieaktywne CSC są często oporne zarówno na terapię konwencjonalną, jak i terapie celowane. Gen p53 odgrywa kluczową rolę w regulacji spoczynku komórek macierzystych [35]. CSC promują oporność na chemioterapię i promieniowanie poprzez zwiększenie zdolności naprawy DNA i deacetylację histonu H3 [35]. Ostatnio rola HDACi w przenoszeniu komórek utajonych lub spoczynkowych do stanu aktywacji i uwrażliwianiu ich na inne terapie stała się przedmiotem badań zarówno w przypadku HIV, jak i raka. Inhibitory HDAC badano w wielu nowotworach hematologicznych i litych, ale niewiele prac skupiało się na raku piersi, a zwłaszcza CSC [36, 37]. Badanie HDACi na spoczynkowych CSC w guzach piersi oraz ich odpowiedzi na promieniowanie i chemioterapię byłoby bardzo interesujące w opracowaniu nowych paradygmatów terapeutycznych z wykorzystaniem tej klasy środków.

NAD(P)H: oksydoreduktaza chinonowa 1 i genotyp NQO1*2 (P187S)

Dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NAD+) jest koenzymem występującym we wszystkich komórkach. W metabolizmie NAD+ bierze udział w reakcjach utleniania redukcyjnego (redoks), przenosząc elektrony z jednej reakcji do drugiej. Koenzym występuje jako NAD+, który jest środkiem utleniającym i tworzy NADH. Można to następnie wykorzystać jako środek redukujący. Reakcje przenoszenia elektronów są główną funkcją NAD+. Jednak jest również stosowany w innych procesach komórkowych, z których najbardziej godnym uwagi jest substrat enzymów, które dodają lub usuwają grupy chemiczne z białek, w modyfikacjach potranslacyjnych. Istnieją dowody na to, że warianty genetyczne w genach związanych ze stresem oksydacyjnym przewidują oporność na chemioterapię w pierwotnym raku piersi oraz że polimorfizm linii zarodkowej może wpływać na wrażliwość na chemioterapię u pacjentów z rakiem piersi [38].

Status dysmutaz ponadtlenkowych i oksydoreduktaz chinonowych NAD(P)H ma znaczenie prognostyczne w raku piersi[39]. Enzym NQO1 chroni przed stresem oksydacyjnym i kancerogenezą oraz stabilizuje supresor guza p53 [40, 41]. Myszy z niedoborem NQO1 wykazują zmniejszoną indukcję p53 i apoptozę. NQO1*2 to wariant missense (NP_000894:p.187P4S) który jest homozygotyczny u 4-20% populacji ludzkiej[42]. Komórki z homozygotycznym genotypem NQO1*2 nie mają mierzalnej aktywności NQO1, co odzwierciedla bardzo niski poziom białka NQO1 P187S, które podlega szybkiej przemianie poprzez szlak proteasomu ubikwityny [43]. Odpowiedź na epirubicynę jest upośledzona w homozygotycznych komórkach raka sutka NQO1*2 in vitro, co odzwierciedla zarówno związane z p53, jak i niezależne od p53 role NQO1. Potencjalnie wadliwa odpowiedź antracyklinowa w nowotworach piersi z niedoborem NQO1 może powodować zwiększoną niestabilność genomową promowaną przez podwyższone reaktywne formy tlenu i sugerować, że genotyp NQO1 jest prognostycznym i predykcyjnym markerem raka piersi. Wykazano, że homozygotyczny wspólny wariant zmiany sensu (NQO1 * 2, rs1800566 (T), NM_000903.2: c.558C4T), który silnie wyłącza NQO1, przewiduje słabe przeżycie wśród dwóch niezależnych serii kobiet z rakiem piersi, efekt szczególnie widoczny po antracyklinie opartej na chemioterapii adjuwantowej epirubicyną [44]. W ramach tego badania zostanie oceniony stan genotypu NQO1*2 wszystkich pacjentów. W tym ustawieniu można zbadać korelację między statusem genotypu NQO1*2 a odsetkiem odpowiedzi. Badanie oceni wykonalność i bezpieczeństwo dostosowanej pierwotnej terapii systemowej w badanej populacji.