第 2 世代または第 3 世代の CD19 特異的 CAR、進行 B 細胞 NHL、ALL、および CLL (SAGAN) を発現する活性化 T 細胞 (SAGAN)
進行性 B 細胞非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、および慢性リンパ性白血病 (SAGAN) に対する第 2 世代または第 3 世代の CD19 特異的キメラ抗原受容体を発現する活性化 T 細胞の第 I 相試験
この研究の被験者は、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、または慢性リンパ球性白血病と呼ばれるタイプのリンパ腺癌を患っています (これらの疾患は「リンパ腫」または「白血病」と呼ばれます)。 リンパ腫または白血病が再発したか、治療後に消えていない。
体には、感染症や病気と戦うさまざまな方法があります。 がんと闘うのに完璧な方法はないようです。 この調査研究では、抗体と T 細胞という 2 つの異なる病気と闘う方法を組み合わせて、それらが連携して機能することを期待しています。 がん患者の治療には、抗体と T 細胞の両方が使用されてきました。 それらは有望性を示していますが、ほとんどの患者を治すほど強力ではありません.
T 細胞は腫瘍細胞を殺すことができますが、通常、すべての腫瘍細胞を殺すには十分ではありません。 一部の研究者は、人の血液から T 細胞を採取し、実験室でさらに増殖させてから、その人に戻しました。
この研究で使用される抗体は、抗 CD19 と呼ばれます。 最初は、ヒトリンパ腫に対する免疫を獲得したマウスから得られました。 この抗体は、CD19 と呼ばれるこれらの細胞の外側にある物質のために、リンパ腫細胞にくっつきます。 CD19 抗体は、リンパ腫および白血病患者の治療に使用されています。 この研究では、抗 CD19 が血液中に自由に浮遊する代わりに T 細胞に結合するように変更されました。 抗体がこのように T 細胞に結合すると、キメラ受容体と呼ばれます。
実験室では、研究者は、CD28 と呼ばれるものなど、T 細胞を刺激するタンパク質も追加すると、T 細胞がよりよく機能することを発見しました。 CD28を追加すると、細胞は体内でより長く存続しますが、リンパ腫細胞を殺すには十分ではありません. 研究者らは、CD137 と呼ばれる刺激タンパク質を追加すると、細胞がリンパ腫細胞を殺す可能性が高くなると考えています。
研究者は、CD28 のみを含む CD19 キメラ受容体を細胞の半分に入れ、CD28 と CD137 を含む CD19 キメラ受容体を細胞の残りの半分に入れることによって、これが正しいかどうかを確認します。 これらの CD19 キメラ受容体 T 細胞は、CD28 を含み、CD137 の有無にかかわらず、FDA によって承認されていない治験薬です。
この研究の目的は、安全なキメラ T 細胞の最大投与量を見つけること、各種類のキメラ受容体を持つ T 細胞がどのくらい持続するかを確認すること、副作用が何であるかを知ること、およびこの治療法が人々に役立つかどうかを確認することです。リンパ腫または白血病で。
調査の概要
状態
詳細な説明
患者は研究者に血液を与えて、実験室で CD19 CD28 (CD137 の有無にかかわらず) キメラ受容体 T 細胞を作成します。 これらの細胞を増殖させ、凍結します。 T 細胞を作成するために、研究者は血液 (またはドナーからの血液) を採取し、成長因子で刺激して T 細胞を成長させます。 CD19 抗体と CD28 (CD137 の有無にかかわらず) を T 細胞の表面に付着させるために、抗体遺伝子を T 細胞に挿入します。 これは、この研究のために作成されたレトロウイルスと呼ばれるウイルスで行われ、抗体遺伝子を T 細胞に運びます。 このウイルスは、注射後に血液中のT細胞を見つけるのにも役立ちます。それらを区別するために、研究者は、1 つが CD137 を持っているため、わずかに異なる 2 つのウイルスを作成しました。 これらの 2 つのウイルスは、特別な検査によって区別できます。 患者は新しい遺伝子を含む細胞を受け取るため、遺伝子導入の長期的な副作用がないかどうかを確認するために、患者を合計 15 年間追跡します。 患者が診療所を訪問できない場合は、研究コーディネーターまたは医師から連絡があります。
被験者がこの研究に登録すると、CD19 キメラ受容体 T 細胞の用量が割り当てられます。 いくつかの研究は、注入された T 細胞が増殖してその機能を達成できるようにするための余地が必要であり、循環中に他の T 細胞が多すぎるとこれが起こらない可能性があることを示唆しています。
そのため、被験者の循環 T 細胞レベルが比較的高い場合、医師が適切と判断した場合、被験者はシクロホスファミド (Cytoxan) とフルダラビンの 1 回の治療を受けることがあります。 この薬は、CD19 キメラ受容体 T 細胞の注入前に、被験者自身の T 細胞の数を減少させます。 被験者がすでに化学療法を受けている場合、これは必要ない場合があります。 研究者は、被験者が細胞注入後6週間まで他の化学療法を受けないことを望んでいますが、医師が医学的に必要であると判断した場合はそうすることができます.
患者は、割り当てられた用量で、IV を介して静脈に細胞を注射されます。 注入には約20分かかります。 治験責任医師は、注射後 3 時間まで診療所で患者を追跡します。
注入後 6 週間の評価期間の後、患者が利益を経験しているように見える場合 (放射線検査、身体検査、および/または症状によって確認された場合)、T 細胞の追加投与を最大 5 回受けることができる場合があります。望むなら。 最初の再注入は、最初の注入から少なくとも 6 週間後にのみ行うことができます。 それ以降の追加の注入は、少なくとも 4 週間の間隔があります。 すべての追加の注入は、最初に受けたのと同じ用量レベルまたはより低い用量になります。 この治療は、テキサス小児病院またはヒューストン メソジスト病院の細胞および遺伝子治療センターによって行われます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Carlos A Ramos, MD
- 電話番号：832-824-4817
- メール：caramos@bcm.edu
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Mahshid Azamian
- 電話番号：832-512-0690
- メール：Mahshid.Azamian@bcm.edu
研究場所
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- 募集
- Houston Methodist Hospital
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コンタクト：
- Carlos A. Ramos, MD
- 電話番号：832-824-4817
- メール：caramos@bcm.edu
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コンタクト：
- Mahshid Azamian
- 電話番号：832-512-0690
- メール：Mahshid.Azamian@bcm.edu
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- 募集
- Texas Children's Hospital
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コンタクト：
- Carlos A. Ramos, MD
- 電話番号：832-824-4817
- メール：caramos@bcm.edu
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コンタクト：
- Mahshid Azamian
- 電話番号：832-512-0690
- メール：Mahshid.Azamian@bcm.edu
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
調達
紹介された患者 (またはそれぞれのドナー) は、導入された ATL の生成のための血液の調達について最初に同意されます。 この段階での適格基準は次のとおりです。
- -再発性B細胞リンパ腫または白血病（ALLまたはCLL）の診断、または標準治療を受けられない、または完了することができない新たに診断された患者または高用量療法と自家幹細胞を含む治療計画による再発性/難治性の侵攻性B細胞性リンパ腫の診断細胞移植。
- CD19陽性腫瘍（結果は現時点では保留中の可能性があります）。
- 年齢 = 18 歳)。
- Hgbが7.0以上（輸血値の可能性あり）
- 採血にフェレーシスが必要な場合：
- クレアチニン < 1.5 x 上限 x 通常
- AST
- PTとAPTT
- 患者/保護者 (および該当する場合はドナー) に説明され、理解され、署名されたインフォームド コンセント。 患者/保護者はインフォームドコンセントのコピーを渡されます。
処理
- -再発性B細胞性リンパ腫白血病（ALLまたはCLL）の診断、または標準治療を受けられない、または完了することができない新たに診断された患者または高用量療法と自家幹細胞を含む治療計画による再発性/難治性アグレッシブB細胞性リンパ腫の診断移植。
- CD19陽性腫瘍。
- 年齢 = 18 歳)。
- ビリルビンが正常上限の3倍未満。
- ASTが正常上限の5倍未満。
- 推定GFR > 50mL/分
- 室内空気で> 90%のパルスオキシメトリー
- Karnofsky または Lansky スコアが 60% を超える。
- -この研究に参加する少なくとも1週間前に、以前の化学療法の急性毒性効果から回復しました。 PD1/PDL1 阻害剤は、医学的に示されている場合に許可されます。
- フローサイトメトリーで決定された CD19.CAR の発現が 15% 以上の、利用可能な自家または同系の活性化末梢血 T 細胞製品 (CD28ζ および CD28/CD137ζ)。
- 12週間以上の平均余命。
- 性的に活発な患者は、研究中および研究終了後6か月間、より効果的な避妊方法の1つを喜んで利用する必要があります。 男性パートナーはコンドームを使用する必要があります。
- 患者または法定後見人は、これが調査研究であることを認識しており、その可能性のある利点と有毒な副作用について説明を受けていることを示すインフォームド コンセントに署名する必要があります。 患者またはその保護者には、同意書のコピーが渡されます。
除外基準:
調達
- 抗生物質を必要とする活動性感染症。
- -他のがんの病歴はありません（非黒色腫皮膚がんまたは上皮内乳がんまたは子宮頸がんを除く） 治験に参加する少なくとも2年前に腫瘍が治癒目的で正常に治療された場合を除きます。
処理
- -現在治験薬を受けているか、過去6週間以内に腫瘍ワクチンを受けました。 （PD1/PDL1阻害剤による治療が許可されていることに注意してください。）
- マウスタンパク質含有製品に対する過敏症反応の病歴。
- 妊娠中または授乳中。
- 拡大が気道閉塞を引き起こす可能性がある場所の腫瘍。
- HIVまたはHTLVによる活動性感染症。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：用量漸増：B細胞ALLに対するCD19 CAR T細胞
各患者は、注入として投与されるCD19 CAR T細胞の用量を受け取ります。
各注入は、CD19.CAR/28 T 細胞と CD19.CAR/28137 T 細胞で構成されます。
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3つの用量レベルが評価されます。 グループ1: 1×10^6細胞/m^2のCD19.CAR/28137ζおよび1×10^6細胞/m^2のCD19.CAR/28ζ グループ 2: 5×10^6 細胞/m^2 の CD19.CAR/28137ζ および 5×10^6 細胞/m^2 の CD19.CAR/28ζ グループ 3: 2×10^7 細胞/m^2 の CD19.CAR/28137ζ および 2×10^7 細胞/m^2 の CD19.CAR/28ζ |
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実験的：用量拡大：B細胞ALLに対するCD19 CAR T細胞
各患者は、注入として投与される CD19 CAR T 細胞の最大耐用量 (MTD) を受け取ります。
各注入は、CD19.CAR/28 T 細胞と CD19.CAR/28137 T 細胞で構成されます。
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拡大コホートの主な目標は、CAR-T 細胞注入前にリンパ球除去化学療法を行った場合と行わなかった場合の両方で、各疾患設定における CAR-T 細胞の安全性プロファイルをさらに研究することです。
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実験的：用量漸増：B細胞NHL/CLL用のCD19 CAR T細胞
各患者は、注入として投与されるCD19 CAR T細胞の用量を受け取ります。
各注入は、CD19.CAR/28 T 細胞と CD19.CAR/28137 T 細胞で構成されます。
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3つの用量レベルが評価されます。 グループ1: 1×10^6細胞/m^2のCD19.CAR/28137ζおよび1×10^6細胞/m^2のCD19.CAR/28ζ グループ 2: 5×10^6 細胞/m^2 の CD19.CAR/28137ζ および 5×10^6 細胞/m^2 の CD19.CAR/28ζ グループ 3: 2×10^7 細胞/m^2 の CD19.CAR/28137ζ および 2×10^7 細胞/m^2 の CD19.CAR/28ζ |
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実験的：用量拡大：B 細胞 NHL/CLL 用の CD19 CAR T 細胞
各患者は、注入として投与される CD19 CAR T 細胞の最大耐量 (MTD) を受け取ります。
各注入は、CD19.CAR/28 T 細胞と CD19.CAR/28137 T 細胞で構成されます。
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拡大コホートの主な目標は、CAR-T 細胞注入前にリンパ球除去化学療法を行った場合と行わなかった場合の両方で、各疾患設定における CAR-T 細胞の安全性プロファイルをさらに研究することです。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性（DLT）の患者数
時間枠：6週間
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毒性は、NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) scale、バージョン 4 に従って評価されます。DLT は、(1) 既存のものではない、または (2) 感染による ( (CLL および NHL のどの患者がかかりやすいか)、または (3) 根底にある悪性腫瘍が原因であり、FDA との協議後、必要に応じて、研究細胞製品に関連している可能性がある、おそらく関連している、または確実に関連していると見なされる可能性がある: (1) 非- 血液学的 DLT は、T 細胞注入に対するアレルギー反応を含む、グレード 3 またはグレード 4 の非血液毒性です。 (2) 血液学的 DLT は、グレード 4 の血液学的毒性として定義されます。
骨髄疾患（転移またはびまん性浸潤）の証拠がある患者は、血液学的用量制限毒性について評価できない。
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6週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CD19.CAR-ATLの生存
時間枠：15年間
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生存率は、被験者の末梢血中の CD19.CAR-ATL を検出するリアルタイム Q-PCR アッセイによって測定されます。
プロットは、生存のパターンを表すために生成されます。
また、縦断モデリング手法も使用されます。
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15年間
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注入後の2つの異なるT細胞製品の頻度
時間枠：15年間
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同じ患者の 2 つの異なる T 細胞産物の頻度の変化を比較するために、CD137 共刺激エンドドメイン遺伝子の有無によって各 CAR を区別する 2 つの異なる Q-PCR アッセイが使用されます。
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15年間
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腫瘍反応を示した患者数
時間枠：15年間
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腫瘍反応は、該当する場合、悪性リンパ腫に対する国際作業部会の改訂された反応基準または国立がん研究所の CLL 作業部会の推奨事項によって評価されます。
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15年間
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追加投与後の循環改変 T 細胞の割合
時間枠：15年間
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追加投与後の循環改変Ｔ細胞のパーセンテージの変化は、対象からの末梢血中のＣＤ１９．ＣＡＲ－ＡＴＬを検出するためのそれぞれのリアルタイムＱ－ＰＣＲアッセイによって測定される。
プロットは、生存のパターンを表すために生成されます。
また、縦断モデリング手法も使用されます。
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15年間
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CD19.CAR-ATLの機能
時間枠：最長15年
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CD19.CAR-ATL の機能を研究するために、被験者から分離された PBMC に対して次のアッセイが行われます。 (2) 適切な試薬が利用可能な患者における、PBMC の in vitro 再活性化などの他の機能アッセイ。 （3）免疫表現型検査。
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最長15年
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Carlos A Ramos, MD、Baylor College of Medicine
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- H-31970 SAGAN
- SAGAN (その他の識別子：Baylor College of Medicine)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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